2023年6月1日，Ionis Pharmaceuticals（简称“Ionis”）宣布，其在研药物donidalorsen用于遗传性血管性水肿(HAE)的预防性治疗取得积极进展。在为期两年的开放标签延长(OLE)研究中，各给药组HAE发作率总体持续平均较基线降低96%。
此外，公司还宣布已完成OASIS-HAE iii期研究的入组，评估donidalorsen预防血管性水肿发作的安全性和有效性。顶线数据预计将于2024年上半年公布。
｜关于Donidalorsen
Donidalorsen（IONIS-PKK-LRx）是一款潜在“best-in-class”反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在作为遗传性血管性水肿的预防疗法，目前已进入3期临床。
Donidalorsen通过2′-O-甲氧基乙基修饰，采用Ionis先进的LIgand-C结合Antisense（LICA）技术，在ASO上偶联GalNAc3分子，靶向肝脏递送donidalorsen，抑制前激肽释放酶产生，从而减少缓激肽的释放。
LICA技术通过靶向递送ASO，可降低产生疗效所需的用药剂量，延长ASO疗法的疗效持续时间。研究表明，该疗法只需每月皮下注射一次，就能够产生显著疗效。
根据2022年3月在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的donidalorsen相关2期临床试验数据，结果显示：
（1）第1周至第17周期间，接受donidalorsen和安慰剂治疗的患者，每月血管性水肿平均发作率分别为0.23（95% CI，0.08~0.39）和2.21（95% CI，0.58~3.85）（平均差异为-90%；P<0.001）。
（2）两组的AE-QoL问卷评分从基线至第17周的平均变化分别为-26.85分和-6.15分（平均差异为-20.7分），donidalorsen组报告了更高的总体健康相关生活质量（HRQoL），在AE-QoL的所有单个领域相比安慰剂组均观察到改善。
（3）在安全性上，大多数不良事件为轻度，两组发生频率相似，无死亡或严重不良事件。Donidalorsen组最常见治疗后出现的不良事件（TEAE）为头痛（14.3%）和恶心（7.1%）。
｜关于HAE
HAE是一种罕见的、严重的常染色体显性遗传病，临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特点，水肿可发生在任何部位。目前遗传性血管水肿在全球患病率是十万分之一到五万分之一。按照这个患病率来算,国内大概有近3 万名患者，但目前明确诊断为HAE 的患者不到600 人。
患者可出现累及多个部位的非凹陷性水肿,包括胃肠粘膜、面部、声带和喉头、口咽、泌尿生殖区域和/(或)双臂、双腿,且呈复发性、急性发作，其中喉部发作可能因其诱发的窒息而危及生命。
国内外平均诊断时间均为12年左右，严重影响患者的生活质量和寿命。HAE 发病的炎性介质不是组胺，因此传统的抗组胺药物、糖皮质激素和肾上腺素治疗无效。HAE的治疗主要包括发作期的急性治疗和缓解期的预防治疗。传统治疗药物主要包括弱化雄激素、抗纤维蛋白溶解剂，新鲜冷冻血浆（FFP）。
2023 年1 月18 日,国家医保局公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目(2022)年》,其中纳入了罕见病治疗用药达泽优(拉那利尤单抗)。国外研究显示，拉那利尤单抗对87%的患者的水肿症状有效，其中有79%的患者水肿可达到零发作。其不良反应较少，尤其对于女性患者，没有雄性激素带来的不良反应。不仅提高患者生活质量，更重要是延长寿命。
将目前用于HAE的相关药物统计如下：
｜关于Ionis
Ionis一直是RNA靶向治疗的领导者，开拓了新市场并改变了护理标准。目前，公司拥有三种上市药物和一个有前途的后期产品线，以心血管和神经学为重点。
Ionis的在研管线
2022年Ionis实现营收5.87亿元（-28%），其中商业化收入主要来自Spinraza销售分成（2.42亿美元，同比-10%），TEGSEDI和WAYLIVRA总计贡献约3000万美元。
核酸药物无论化学修饰还是递送系统都具有平台效应，Ionis通过在GalNAc递送技术和修饰技术上的迭代，实现了药效的显著提升。修饰技术上，Ionis已发展了2.5代化学修饰技术，从而大大提升药物的有效性，研究数据表明与2.0代药物相比使用的2.5代化学修饰技术的药效可以提高10倍。递送技术上，Ionis的配体共轭反义（LICA）技术平台，能够将更大剂量的ASO递送到所需细胞和组织，并实现了不但让ASO药物可以通过多种方法给药，而且可以送达到人体的不同器官和组织中。
依靠强大的平台，公司通过授权转让的方式，与包括罗氏、渤健、阿斯利康、GSK、强生、BMS等知名公司达成合作。
参考资料
1、Fijen LM, Riedl MA, Bordone L, Bernstein JA, Raasch J, Tachdjian R, Craig T, Lumry WR, Manning ME, Alexander VJ, Newman KB, Revenko A, Baker BF, Nanavati C, MacLeod AR, Schneider E, Cohn DM. Inhibition of Prekallikrein for Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2022 Mar 17;386(11):1026-1033. doi: 10.1056/NEJMoa2109329. PMID: 35294812.
2、公司官网
