近日，Arrowhead Pharmaceuticals宣布，旗下用于与α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关罕见遗传性肝病治疗的第二代在研RNAi疗法药物ARO-AAT，在一项开放标签 Phase 2 期AROAAT2002临床研究的4名受试者24周中期肝活检结果积极。

该项研究结果表明，ARO-AAT具有显著的药效学效应，导致相关生物标志物改善，包括肝内突变AAT蛋白(Z-AAT单体和Z-AAT聚合物)的大幅减少；基于FibroScan的肝脏硬度的改善；以及肝脏损伤的血清生物标志物丙氨酸转氨酶(ALT)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)的降低。

在AROAAT2002研究中，ARO-AAT治疗24周后，所有4名患者的血清和肝内Z-AAT总量分别下降了93%和95%。4名患者中有3名表现出肝内Z-AAT聚合物较基线下降，最大下降97%。所有4名患者的ALT和GGT均有下降，最大降幅分别为66%和58%。所有患者的瞬时弹性成像FibroScan值均有改善，4名患者中有3名的下降幅度超过20%。

Arrowhead Pharmaceuticals 首席医疗官Javier San Martin 博士说：“虽然我们原本预计在Phase 2 期开放标签研究中用研究性ARO-AAT进行6个月的治疗可能会导致Z-AAT单体的显著减少，但其他有临床意义的生物标志物的改善，包括Z-AAT聚合物的减少、FibroScan值的改善以及ALT和GGT的降低，比我们预期的要大得多。这些都是非常令人振奋的结果，使我们对这一项目的潜力更有信心。基于这些重要数据，我们正在积极评估我们的临床和监管路径推进，包括与美国食品和药物管理局(FDA)和其他监管机构接触，以确定该项目领域是否可能简化和加快。”

该试验的研究者、德国亚琛大学医院教授 Pavel Strnad 博士说：“这些数据非常鼓舞人心，表明ARO-AAT可以迅速改善肝脏损伤。特别令人欣慰的是看到肝酶的下降，表明肝酶升高与蛋白毒性应激有关，这可以通过ARO-AAT治疗来解决，而不是出现共病。此外，到目前为止，在这项研究中没有发生重大的肺事件，这表明基于RNAi疗法的肝脏Z-AAT的减少在治疗期间没有对肺功能产生负面影响。我很高兴我的所有患者都选择了12个月的延期研究，我渴望关注他们的进展。”

阿尔法-1基金会总裁兼首席执行官 Miriam O‘Day 表示：“Arrowhead Pharmaceuticals 的ARO-AAT治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症肝病治疗 Phase 2期中期结果的消息给处于新冠肺炎大流行中的α-1团体带来了希望。至关重要的是，针对目前尚无治疗干预措施的患者的新疗法应不断向前发展，并鼓励我们保持乐观，我们一直构想针对这种情况及其服务不足的患者群体的疗法。”

阿尔法-1基金会科学总监Mark Brantly博士说：“Arrowhead Pharmaceuticals 公司的 ARO-AAT Phase 2期开放标签临床试验对阿尔法-1团体来说是令人兴奋的，因为它提出了对与α-1抗胰蛋白酶缺乏相关肝病的干预措施。这项研究的中期结果证明，RNA干扰是治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病一种有前途的治疗方法。阿尔法-1基金会通过直接资助研究，与行业合作者合作，并支持研究登记以加快临床试验的完成等途径致力于开发针对阿尔法-1团体的治疗方法。这一消息是令人振奋的，为阿尔法-1团体带来了希望，他们与我们一起庆祝这一成就，以及推动我们团体更接近治愈的每一步。”

Arrowhead Pharmaceuticals 公司向美国肝病学会年会提交了一份AROAAT2002 研究第一个队列中期24周结果的最新摘要，在该研究中4名患者在第1周、第4周和第16周接受了200mg的ARO-AAT治疗，如果该项摘要被接受，公司打算在2020年11月的美国肝病研究协会(AASLD)年会上提交更多的数据。

AROAAT2002(NCT03946449)是一项试验性的开放标签、多剂量 Phase 2期研究，旨在评估大约16名患有AATD相关肝病和基线肝纤维化患者对ARO-AAT的应答，这些受试者将被纳入三个队列。所有符合条件的参与者都需要进行用药前活检和研究结束后的活检。接受治疗的参与者还将有机会继续接受开放式标签延伸(OLE)治疗。包括OLE在内，将在ARO-AAT治疗6个月、12个月、18个月和24个月后进行中期评估。Arrowhead Pharmaceuticals 公司还在正在进行的 SEQUOIA Phase2/3期试验中评估ARO-AAT，该试验于2019年8月开始。