8月29日，bluebird bio宣布了其在研基因疗法elivaldogene autotemcel（eli-cel，Lenti-D）治疗脑型肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者的临床试验更新结果，包括2/3期Starbeam研究（ALD-102/LTF-304）的长期结果和3期ALD-104研究的数据。这些数据在欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT 2020）第46届年会上公布。

肾上腺脑白质营养不良（ALD）是过氧化物酶体功能异常所导致的脂代谢异常疾病，由位于Xq28的ABCD1基因突变所致，突变会影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的产生，随后引起极长链脂肪酸（VLCFAs）在肾上腺皮质和脑、脊髓白质的毒性蓄积。该病在新生儿期发病则属于常染色体遗传，在儿童或青年期发病则属于X连锁隐性遗传。X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）多为男性患者发病，女性属于突变基因的携带者。男性中的发病率约为1/17,000~1/21,000。

Eli-cel是一种一次性在研基因疗法，旨在通过将ABCD1基因的功能性拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSCs），解决CALD潜在遗传原因。所用干细胞已通过Lenti-D慢病毒载体（LVV）离体转导。添加功能基因可以使患者产生ALDP，从而分解VLCFAs在大脑中的毒性蓄积。该疗法于今年7月获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）授予的加速审评资格，用于治疗CALD。bluebird bio计划于今年年底之前向欧盟提交eli-cel治疗CALD的上市许可申请（MAA），并于2021年年中在美国提交生物制品许可申请（BLA）。

ALD-102研究已完成入组，报告的数据截至2020年1月，中位随访时间为30个月（9.1-70.7个月）。在接受eli-cel治疗的32例患者中，20例完成ALD-102研究并入组长期随访研究（LTF-304）。研究的主要疗效终点是第24个月时存活且无重大功能障碍（major functional disabilities，MFDs）的患者比例。在已达或将达第24个月的患者中，87%达到了主要终点，并在超过2年的随访中继续存活且无重大功能障碍（N=20/23）。

会议上还报告了一些次要和探索性疗效终点数据，包括神经功能评分（NFS）的变化，反映大脑炎症反应的钆增强（GdE）分辨率变化，以及反映白质情况的Loes评分变化，等。在接受eli-cel治疗的32例患者中，31例治疗后NFS评分稳定，定义为NFS<4，与基线相比变化不超过3，并且24例患者的NFS保持为0。

bluebird bio目前正在为3期ALD-104研究招募患者，该研究旨在评估采用不同于ALD-102的清髓性预处理策略（白消安+氟达拉滨）的CALD患者中，eli-cel治疗的疗效和安全性。主要疗效终点为第24个月时存活且无重大功能障碍的患者比例，主要安全性终点为eli-cel输注后中性粒细胞植入的患者比例。报告的数据均截至2020年2月。在ALD-104研究中，参与研究的13例患者的中位随访时间为6.1个月（2.2-10.3个月）。所有13例患者均实现了中性粒细胞植入，12/13可评价患者实现了血小板植入（截至统计时，1例患者的血小板植入情况待定）。由于随访持续时间有限，报告仅提供了安全性数据。

bluebird bio首席医学官David Davidson博士说：“CALD是一种主要影响男性患儿的致死性神经退行性疾病。目前，可用的治疗是同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT），但allo-HSCT存在一定风险。在eli-cel的2/3期Starbeam研究中，87%的患者在24个月或更长时间的随访中仍然存活，且未出现重大功能障碍。”