一次又一次地复发，一次又一次地坠入无尽的深渊……因为自身免疫细胞不断攻击保护神经的髓鞘，导致髓鞘的损伤和脱落，让神经传递的电信号无法正常传播，患者逐渐丧失自理能力、视力甚至可能最终失去生命，这就是多发性硬化（multiple sclerosis，MS），一种终身、慢性、进展性罕见病。尽管T细胞和B细胞都是免疫系统的核心组成部分，但长期以来，学术界普遍认为T细胞功能异常才是MS背后的“元凶”。

上世纪90年代，美国加州大学旧金山分校（UCSF）的Stephen Hauser博士团队利用狨猴建立起了一种更接近人类生理特性的新模型。运用这种新模型，他们在实验中有了一个似乎违背“常识”的新发现：他们原本想用T细胞来诱导MS的发生，但未能如愿，于是尝试把B细胞加了进来，结果成功诱导出了MS。这个试验表明，在MS的疾病进展中，B细胞很可能也扮演着一个关键角色。这带给人们一种启示：想要对付MS，不妨来个“先下手为强”，消灭掉那些作恶的B细胞。

在这一思路的指引下，致力于为B细胞介导的疾病患者开发创新疗法的生物医药公司TG Therapeutics带来了一款名为ublituximab（TG-1101）的候选药物，为在痛苦中挣扎的MS患者带来了获得新生的希望。近日，在药明康德内容团队与TG公司总裁兼首席执行官Michael Weiss先生的对话中，这位掌门人为我们娓娓讲述了这款创新疗法的故事。

▲TG Therapeutics公司总裁兼首席执行官Michael Weiss先生

在讲述ublituximab的故事之前，我们先来看一看一个热门靶点——CD20。CD20是位于B细胞上的一种非糖基化磷蛋白，主要在前B细胞到成熟B细胞阶段表达。想要延缓MS疾病进展，选择性靶向CD20阳性B细胞就成了一条可行途径。2017年3月，由罗氏（Roche）开发的首款靶向CD20阳性B细胞的单抗药物ocrelizumab被美国FDA批准上市——这种药物可结合到某些表达CD20抗原的B细胞上，抑制其功能；但不能结合干细胞或浆细胞，因此免疫系统的重要功能得以保留。Ocrelizumab的横空出世，为MS患者带来了一种全新治疗选择。

Michael Weiss先生表示，TG公司打造的ublituximab是一种新型糖工程化单克隆抗体，它靶向成熟B细胞CD20抗原上一个独特表位。Ublituximab的作用机制与已获批的其他抗CD20单克隆抗体类似，但它有一个创新之处：通过生物工程去除了抗CD20抗体中某些自然产生的糖分子——通过去除糖分子，ublituximab “火力全开”，数据显示，其活性比非生物工程抗CD20抗体高50—100倍。

▲Ublituximab简介（图片来源：TG Therapeutics公司官网）

2019年3月，在美国多发性硬化治疗与研究委员会（ACTRIMS）年会上，TG公司公布了ublituximab的一项2期临床试验的数据，研究结果表明，ublituximab在所有患者中耐受性良好，疾病年复发率（ARR）为0.07，93%的患者在48周内无疾病复发。在第4周（n=48）的主要分析点时，中位B细胞清除率>99%，在第24周和第48周维持不变。

▲Ublituximab的2期临床试验结果（图片来源：TG Therapeutics官网）

现阶段，TG公司正在开启针对复发型MS（RMS），名为ULTIMATE I、ULTIMATE II的两项多中心、随机、双盲双模拟、活性对照3期临床试验，以对ublituximab和小分子口服药物特立氟胺（teriflunomide）进行比较，后者于2012年9月被FDA批准治疗成人复发型MS。这两项研究的主要终点是96周治疗后的年复发率，旨在支持对ublituximab治疗复发型MS的完全批准。Michael Weiss先生介绍道：“ULTIMATE I 、 II试验已经完成患者招募，这比原计划提前了差不多9个月，现在正在接受FDA的特殊方案评估（Special Protocol Assessment）。我们的目标是今年下半年获得相关试验的顶线数据。” 

值得一提的是，由于ublituximab每6个月仅须输注一个小时，所以使用起来相当便捷。Michael Weiss先生认为ublituximab将很有希望成为继ocrelizumab和ofatumumab之后，第三个获批上市的针对MS的CD20单克隆抗体，“如果一切顺利，我们计划明年准备递交监管申请，并期待在2021年末或2022年获得FDA的批准。”

MS无疑是一座险峰，令人遗憾的是，目前还没有哪种疗法能够彻底治愈MS。在Michael Weiss先生看来，摆在MS面前的一项艰巨挑战便是病因不明，“目前还不清楚为什么这种自身免疫性中枢神经系统疾病会在一些人身上发生，而另一些人却不受影响，现有研究显示，遗传和环境因素或许共同起了作用。此外，MS患者表现出来的症状差异很大。我们还缺乏很多关键信息，想要找出MS的根本病因的确困难重重。”

不过，尽管道阻且长，但Michael Weiss先生认为MS治疗未来可期，“30年前，在美国，你根本找不到任何一款获批治疗MS的药物，就算是10年前，想要找到一款口服疗法也是一种奢望。时过境迁，几年前，患者们已经能够用上抗CD20单克隆抗体的新疗法。我们正在见证一系列MS疗法的发展，虽然距离真正的治愈还很远，但我希望我们的研究能够进一步推动创新疗法的开发，为患者们提供更多的治疗选择。”

在科学的道路上没有平坦的大道，只有不畏劳苦沿着陡峭山路攀登的人，才有希望达到光辉的顶点。TG公司能够真正攀越MS这座险峰，为全球200多万名MS患者带来命运转机吗？尽管答案还没有最终揭晓，但我们充满了期待。

图片来源：Pixabay

参考资料：

[1] TG Therapeutics’ Early Oncology Research Leading to New MS Therapeutic. Retrieved July 8, 2020, from https://wxpress.wuxiapptec.com/tg-therapeutics-early-oncology-research-leading-to-new-ms-therapeutic/

[2] TG Therapeutics, Inc. Announces Final Phase 2 Multiple Sclerosis Data Presentation at the Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) Annual Meeting. Retrieved Mar 1, 2019, from https://ir.tgtherapeutics.com/news-releases/news-release-details/tg-therapeutics-inc-announces-final-phase-2-multiple-sclerosis-1

[3] New Multiple Sclerosis Drug, Backed by 40 Years of Research, Could Halt Disease. Retrieved March 28, 2017, from https://www.ucsf.edu/news/2017/03/406296/new-multiple-sclerosis-drug-backed-40-years-research-could-halt-disease

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。