Vertex制药公司是囊性纤维化（CF）治疗领域的全球领导者。近日，该公司宣布，评估三联疗法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）的一项全球III期研究（445-104研究）达到了主要终点和全部次要终点。

这是一项随机、双盲、平行组III期研究，旨在评估Trikafta对12岁及以上CF患者的疗效和安全性，具体为：囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因中存在一个F508del突变和一个门控突变（F/G）、或存在一个F508del突变和一个残余功能突变（F/RF）的CF患者。

研究中，所有患者进入为期4周的导入期，接受ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor治疗。在导入期后，患者被随机分配，接受Trikafta或继续接受其之前的ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor，治疗8周。基线值在导入期结束时、8周治疗期开始之前进行测量。研究中，共132例患者接受了Trikafta治疗，126例患者在对照组接受了ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor治疗。主要终点是：从基线检查至治疗第8周，组内预测的一秒用力呼气量的百分比变化（ppFEV1）。

结果显示，研究达到主要终点：治疗8周后，Trikafta组患者ppFEV1相对基线的组内平均绝对改善在统计学上显著改善了+3.7个百分点（p＜0.0001）。此外，该研究也达到了全部次要终点，包括：按照统计检验层次的顺序，Trikafta组患者从基线检查至第8周汗液氯化物的组内平均绝对变化为-22.3mmol/L（p＜0.0001）、组间ppFEV1的平均变化为+3.5个百分点（p＜0.0001）、Trikafta组与接受ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor的对照组相比汗液氯化物含量的组间变化为-23.1 mmol/L（p＜0.0001）。

总的来说，安全性数据与Trikafta之前的III期研究中观察到的相似，并且该方案总体上耐受性良好。大多数不良事件为轻度或中度。研究中，发生在≥15%患者中最常见的不良事件是头痛。严重不良事件，Trikafta组发生率为3.8%（n=5）、接受ivacaftor或tezacftor/ivacaftor的对照组患者中为8.7%（n=11）。研究中，2例服用ivacaftor或tezacftor/ivacaftor的患者、1例服用Trikafta的患者因不良事件而停止治疗。

这项研究是一项美国上市后承诺，研究结果将提交给美国食品和药物管理局（FDA）。在美国，Trikafta已被批准，用于年龄≥12岁、CFTR基因中至少有一个F508del突变的CF患者，具体为：具体为：携带一个F508del突变和一个最小功能突变的患者，或携带2个F508del突变的患者。

今年6月，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）发布了积极审查意见，建议批准Trikafta。目前，该药正在接受欧盟委员会（EC）的审查。如果获得批准，Trikafta将成为欧洲用于年龄≥12岁、携带一个F508del突变和一个最小功能突变（F/MF）、或携带2个F508del突变CF患者的第一个三联疗法。来自445-104研究的结果也将提交EMA，以支持扩大欧盟标签的潜在适应症。该研究的完整结果将在未来召开的医学会议上公布。

Vertex首席医疗官兼全球药品开发和医疗事务执行副总裁Carmen Bozic表示：“这项研究的结果表明，在治疗F/G和F/RF患者方面，与现有的CFTR调节剂相比，三联疗法Trikafta提供了显著的额外益处，并增加了有力的证据支持该药物对携带至少一个F508del突变的CF患者的临床益处。我们期待着将这些数据提交给EMA，以支持欧盟标签在初步批准后的潜在扩大适应症。”

囊性纤维化（CF）是一种罕见的、缩短生命的遗传病，影响全球约7.5万人。CF是一种累进的多系统疾病，影响肺部、肝脏、胃肠道、鼻窦、汗腺、胰腺和生殖道。CF是由CFTR基因的某些突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失引起的。儿童必须遗传2个有缺陷的CFTR基因（父母各一个）才会患上CF。

虽然有许多不同类型的CFTR突变可导致疾病，但绝大多数CF患者至少有一个F508del突变。这些突变，可通过基因检测或基因分型来确定。CFTR蛋白通常调节细胞膜的离子运输，基因突变能导致蛋白产物功能的破坏或丧失。当细胞膜离子运输被中断，某些器官粘液涂层的粘度将变稠。该病的一个主要特征是呼吸道积聚厚厚的粘液，导致呼吸困难、肺部慢性反复感染和进行性肺损伤，最终导致死亡。CF患者的死亡年龄中位数为30出头。

目前，Vertex已上市多款CF药物：Kalydeco（ivacaftor）、Orkabi（lumacaftor/ivacaftor）和Symkevi/Symdeko（tezacaftor/ivacaftor）这三款药物可治疗全球约40000例患者，约占所有CF患者的50%。而新的三联疗法Trikafta可将治疗范围扩大到全球90%的CF患者。

今年6月，医药市场调研机构EvaluatePhamra发布报告预测，Trikafta在2026年将成为全球最畅销TOP10药物之一，销售额将达到87.39亿美元，2019-2026年期间的年复合增长率达到惊人的54.3%。

原文出处：Positive Phase 3 Study Results for TRIKAFTA? (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor) in People Ages 12 and Older With Cystic Fibrosis Who Have One Copy of the F508del Mutation and One Gating or Residual Function Mutation