当足球队的伙伴们在绿茵场上奔跑时，10岁的Cassius Lister正在家中给自己注射凝血因子。“我第一次给自己注射时既紧张又害怕，不过现在我觉得自己挺擅长做这个的”。尽管和大多数孩子一样，Cassius对足球有着痴迷般地热爱，但作为一名血友病A患者，疾病使他不得不谨小慎微地活着。

血友病是一种罕见的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。由于患者体内缺乏凝血因子，轻微受伤就可能导致他们难以忍受的疼痛和危及生命的出血。大部分血友病患者通常无法正常上学，不能尽情玩耍，并且需要不停输注凝血因子……而这一切有望被改变。

就在不久前结束的世界血友病联盟（WFH）虚拟峰会上，多家生物技术和医药公司公布了创新血友病疗法的最新试验结果。这些创新疗法，有望减少血友病患者对凝血因子注射的依赖性，甚至可能通过一次治疗，消除他们对凝血因子疗法的需求。从有效疗法的出现到治愈曙光的诞生，层见叠出的突破性疗法，如何改变了血友病患者的生存状况？今天，药明康德内容团队就将与您一同回顾。 

从历史上看，血友病并非是一个研究早、影响大的疾病，短短半个多世纪的探索，却让它成为了人类史上有望治愈的罕见病之一。提起血友病，人们讨论最多的就是这一神秘“血魔”和欧洲皇室的羁绊。作为血友病基因的携带者，维多利亚女王将疾病传给了后代，皇室间的通婚又让血友病传播到更多国家。在欧洲，血友病不仅间接造成了俄国革命，还成为之后一个多世纪潜伏在西班牙、德国、英国等多国皇室血脉中的炸弹。因此，民间也将血友病称为“皇室病”。 

▲维多利亚女王的血友病家庭成员（图片来源：Shakko [CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)]）

事实上，人们对血友病的认识，远早于维多利亚女王时代。公元二世纪，人们就已经意识到一种流血不止的遗传性疾病的存在。近现代以来，人们对疾病的理解更为科学。1803年，美国医生John Otto在深入研究血友病病例之后提出“这是一种在特定家族中出现的出血倾向”，并认定“该病好发于男性、通过家族中的健康女性传播”。 

值得一提的是，这篇论文是继“红绿色盲”后世界上第二篇描述X连锁遗传病的文章，很快吸引了医学界对出血性遗传病更多的关注。到了1828年，德国医生首次用“血友病（Hemophilia）”一词来描述疾病，受到医学界的广泛认可，血友病由此正式得名。

在现代治疗手段诞生之前，血友病曾是当时医学界已知的最痛苦的疾病之一。大多数患者在年幼时期就因为身体重要器官的出血（如：脑出血）而死亡，幸存的患者通常也面临着关节反复出血导致的残疾。起初，人们认为血管脆性增加是血友病患者流血不止的罪魁祸首，直到19世纪末科学家首次在玻璃毛细血管中证实血友病的凝血速度要显著低于正常人，才让人们把目光转移到有缺陷的血液上来。

到了1937年，两位哈佛大学的医生率先从人血浆中分离出抗血友病球蛋白（凝血因子VIII），研究证明缺乏这一凝血因子正是导致血友病凝血障碍的直接原因。然而让他们没有料到的是，这并不是导致血友病凝血障碍的唯一原因。

▲血液凝结级联信号通路（By Dr.Graham Beards [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], from Wikimedia Commons）

1952年，5岁男童Stephen Christmas因血友病症状入院，但他血液中的抗血友病球蛋白水平却完全正常，反而是另一种未知蛋白质的水平异于常人。很快，研究人员在正常人的血浆中分离出了男童所缺乏的蛋白质，并将它命名为Christmas因子（凝血因子IX）。试验证明，同抗血友病球蛋白一样，输注这种因子可以帮助一部分血友病患者恢复凝血能力。 

抗血友病球蛋白和Christmas因子的先后发现，让科学家们意识到有不止一种血友病的存在。上世纪60年代，科学家用罗马数字重新命名了凝血因子，影响血友病的两种凝血因子分别被命名为凝血因子VIII和凝血因子IX，相对应的两种血友病被命名为血友病A和血友病B。

当科学家忙于寻找血友病致病元凶的同时，也没有停止探索止血之外更好的治疗方案。20世纪上半叶，医生们发现在患者自发性关节和肌肉出血后，立即输注血浆可以有效改善病症，于是血友病的替代疗法应运而生。但替代疗法在诞生之初并不完美，一方面长期输血给患者的生活带来了很大的不便，另一方面对于更严重的患者，仅靠输血并不足以抵抗凝血因子的缺失，直到1960年血友病患者的预期寿命仍不足20岁。

Judith Pool博士1965年发表的一篇关于冷沉淀的论文改变了这一切，她的研究表明冰冻血浆融解时顶层的沉淀物中含有丰富的VIII因子，输注这些沉淀物就可以使人们一次性获得足够的凝血因子来控制严重的出血。人们在冷沉淀研究的基础上制备出了浓缩凝血因子。这些可以在家中保存、任意使用的冻干粉末状浓缩物变革了血友病的护理，使患者不再依赖医院，预期寿命也开始接近普通人群。

血液制品使病患受益，却也带来了相应的风险。上世纪80年代，携带HIV病毒和HCV病毒的血液制品在全球范围内传播，仅美国就有50%的患者因此感染艾滋病和丙肝。BBC专门拍摄了纪录片《被污染的血：真相调查》控诉这一事件的严重后果，神药走下圣坛，血液制品的质量问题被推到风口浪尖。 

20世纪80年代中末期，人们开始采用加热或化学处理的病毒灭活方法，使血浆中制取凝血因子产品更安全。此外，在20世纪90年代，用重组DNA技术在动物细胞中生产的人类凝血蛋白出现在市场上。Baxter公司旗下的Recombinate是首个上市的重组凝血因子（1992年），由于该药物不存在血源性病毒污染等危险，但却有着天然凝血因子相同的效果，迅速得到了认可。目前，FDA批准上市的重组凝血因子类血友病药物已经发展至第四代，数量上多达二十余个。

一边是血友病的用药渐入佳境，另一边人们也从未放弃过追寻“一劳永逸”的方法，上世纪八十年代横空出世的基因疗法，让久困于疾的人们看到了一线希望。基因疗法的目的是让患者自身的细胞能够生产凝血因子VIII或IX，从而提高凝血能力。

起初，血友病似乎是基因疗法的理想对象。凝血蛋白在正常人血液中的水平差异很大，可能从平均值的50％到150％，治疗这种疾病的基因疗法不需要将凝血因子升高太多就能够产生疗效，而且研究人员已经知道应该将哪个基因引入到患者体内。但事实远比科学家们想象得复杂。

▲使用病毒载体的基因治疗原理（图片来源：[Public domain]）

2000年，Katherine High博士和她的团队采用腺相关病毒（AAV）为载体，尝试对重型血友病B患者进行基因治疗。当时出于安全性考虑，选择的靶器官是骨骼肌，结果发现尽管骨骼肌能正确且持续地表达凝血因子IX，但是分泌入血液中的凝血因子IX含量始终无法达到治疗剂量(<1%)，无法有效控制患者的出血症状。

第二次尝试他们把靶器官更改为凝血因子IX的原始表达器官——肝脏，这一次的试水一度因为安全性被叫停，在被批准继续进行后又遇上了病毒衣壳免疫反应的难题。任何时候进入人体的异物，都会遭到免疫系统的攻击，被基因疗法修正的细胞也不例外，这使得疗法效果降低。

好在科学家屡屡受挫却初衷不改的坚持，让血友病的基因疗法迎来了转机。2009年，Amit Nathwani博士和同事通过大幅改造AAV载体才首次在临床上实现了凝血因子IX的长期表达。另一边High博士对目的基因凝血因子IX进行了优化，利用低AAV载体剂量和高活性变体凝血因子IX组合，成功实现了既躲过免疫系统攻击又大幅提高凝血因子IX水平。

随后Spark公司利用High博士的方法开发了基因疗法SPK-9001，在最初接受治疗的4名患者体内升高的IX凝血因子水平维持了7-22周，如果接受传统替代疗法，在同样的时间段内他们将需要接受100多次输注来补充凝血因子！2016年9月，SPK-9001获得了FDA突破性疗法认定。目前，这款疗法更为人熟知的名字是fidanacogene elaparvovec，由辉瑞（Pfizer）共同开发。

与血友病B相比，研发血友病A基因疗法面临更大挑战。用于携带基因进入患者细胞的病毒载体AAV，不能携带很大的基因，而编码因子VIII的基因非常大。为了将这一基因缩小到能够加载到病毒载体中的程度，研究人员需要剪切掉因子VIII基因中不必要的部分，这一摸索和努力耗费了近15年的光阴。

BioMarin公司在此基础上开发的基因疗法valoctocogene roxaparvovec，近期公布的4年随访数据表明这一基因疗法能够将患者使用凝血因子VIII的需求降低96%，并且将出血事件降低90%。目前BioMarin已先后在欧洲和美国递交了上市申请，并且获得了美国FDA的优先审评资格，有望在今年8月获得回复。如果获批，它将成为首款治疗血友病A的基因疗法。此外，在今年的WFH虚拟峰会上，辉瑞和Sangamo Therapeutics公司联合开发的血友病A基因疗法也公布了令人振奋的数据结果。

目前治疗血友病的主要方法依然是定期补充血液中缺乏的凝血因子，但上世纪末起推行的凝血因子预防治疗，是在患者未发生出血的情况下，定期接受足剂量凝血因子注射，很大程度上避免了患者病症的出现；另外，延长半衰期的凝血因子，则让患者接受输注的频率降低，一定程度上改善了患者的生存状态。例如，拜耳公司在2018年获FDA批准上市的Jivi（BAY94-9027）就是一种通过聚乙二醇修饰延长半衰期的重组凝血因子VIII，在临床试验中它的半衰期达到了17.9个小时，是对照组的1.4倍。

针对那些对替代疗法产生了抗药性的患者，医学界也有了更好的解决方案。接受免疫耐受诱导（ITI）疗法，用高水平的凝血因子让抑制剂饱和。或是接受旁路制剂的治疗：例如重组凝血因子VIIa（NovoSeven，诺和诺德）或者抗抑制剂凝血复合体（FEIBA，夏尔）。它们可以直接激活因子X，从而绕过对凝血因子VIII和IX的需求。

2017年11月，罗氏研发的Hemlibra（Emicizumab）获得FDA批准上市，成为首款治疗血友病的非凝血因子疗法。Hemlibra是一种双特异性抗体，通过模拟凝血因子VIII的功能，激活凝血级联反应，达成促进凝血的目的。与替代疗法相比，Hemlibra不但可能更有效地降低出血风险，而且可以给患者提供在每周、每两周和每四周接受皮下注射的选择，大幅度提高了患者接受治疗的灵活性。

另外，首批参加基因疗法试验的患者已经过上了像正常人一样的生活。比如53岁的加拿大人Jay Konduros，他不用每次不小心弄伤自己时忍受肿胀和彻骨的痛，更不用赶紧冲回家中注射凝血因子。“将来有一天，孩子们会问我什么是血友病？他们不会知道，这种他们不用再面对的疾病有多么痛苦。”

在为突破性药物及疗法而感到惊喜的同时，我们也意识到血友病的未来仍然充满挑战。一方面，血友病的诊疗现状不容乐观，据世界血友病联盟（WFH）数据“每1000人中就有1人患有出血性疾病，但有75%的患者无法得到有效治疗”；另一方面带来治愈曙光的基因疗法，在安全性、有效性上充满着未知数。

面对这些医疗难题和未竟的医疗需求，药明康德与广大血友病患者及关心血友病患者的群体一样，期待听到更多来自业界的声音。今年8月，血友病有望迎来首款基因疗法，改变患者们的生活。值此之际，药明康德将于本月举办第四场大型系列全球主题公益活动，聚焦血友病的临床诊疗进展和技术研发趋势，探讨创新疗法迭代发展的时代血友病领域亟待解决的医学难题，为变革性疗法的到来提供前沿洞见和崭新思路。

本次系列活动将分为两场，分别探讨来自全球的洞见，以及中国的一线实践与经验。第一场活动将在美国东部时间2020年7月16日上午10点30分，通过Zoom平台在线首播。第二场活动中，我们邀请了多位来自媒体和患者组织的嘉宾与血友病领域的知名临床医生和科研专家进行对话，并将于北京时间2020年7月18日上午进行直播。直播信息将在近期公布，敬请关注《药明康德》微信公众号的活动预告。点击文末“阅读原文”，即可了解更多详情。

我们期待汇聚平台力量，让科学、专业、权威的声音得到广泛传播，我们也期望这些理性温暖的对话，能够提高公众对罕见病的认知，用科学照亮罕见人生。