2020年6月9日，浙大儿院管敏鑫教授团队在国际权威期刊《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）在线发表了X连锁核修饰基因突变引发Leber’s遗传性视神经病变（LHON）的最新研究成果。经过八年努力， 首次发现了X连锁核修饰基因PRICKLE3突变与线粒体基因突变协同作用引发LHON，破解了LHON男性好发这一三十年未解之谜。

这是线粒体疾病LHON致病机制研究的一次里程碑式的突破，也是中国儿科界的新突破。该科研成果以浙江大学医学院附属儿童医院为第一单位，是中国的儿童专科医院首次作为第一单位在该杂志发文。

什么是Leber’s遗传性视神经病变？

Leber’s遗传性视神经病变（Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON）是一种最常见的母系遗传疾病，通常表现为双眼无痛性的急性视力下降。该病多在青壮年时期发病，且男性高发。

管教授团队如何破解疾病背后的基因之谜？

1988年由遗传学家Wallace首次发现，LHON主要是由m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460 G>A三个线粒体基因突变引发能量代谢不足所致。不同人群的外显率以及男性高发等特点表明X连锁的核修饰基因在LHON的致病机制中有着决定的作用，然而相关基因多年来一直未被鉴定。

自2003年起，管敏鑫教授课题组对LHON的治病机制做了大量系统性工作，对多个突变位点进行了研究，并且发现了核修饰基因Yars2的重要作用，相关成果在HUMAN MOLECULAR GENETICS、OPHTHALMOLOGY、MITOCHONDRION等国际权威期刊上发表了40余篇SCI文章，共计被引用1200余次。相关科研成果已获国家授权专利6项，并于2007年获得了国家科技进步二等奖。

在本次研究中，管敏鑫教授课题组对中国的LHON家系进行了大规模的基因筛查，通过外显子测序技术以及后续的生物信息分析成功筛查到X连锁基因PRICKLE3的c.157 C>T突变与LHON的发病相关。通过患者的淋巴细胞构建的永生化淋巴瘤母细胞系，以及在Hela细胞系中进行的敲低实验，证实了PRICKLE3突变会显著影响线粒体复合体V的组装、稳定性以及ATP的合成功能。同时，PRICKLE3的c.157 C>T突变和线粒体基因m.11778G>A突变会协同作用，双重打击与LHON致病相关的线粒体功能。此外，PRICKLE3敲除的小鼠也表现出视神经节细胞萎缩、眼底血管异常等LHON典型的症状。 该项研究首次发现了LHON的X连锁核修饰基因PRICKLE3，研究了线粒体突变和X连锁核修饰基因突变之间的协同作用导致LHON的致病机制，解释了LHON的外显率和男性高发等多年来悬而未解的问题，是LHON相关研究的一项重大突破。

PRICKLE3突变与线粒体突变协同作用引发LHON的机制示意图

这一重大突破

对儿童眼科临床诊疗有何影响？

此项研究揭示了线粒体突变和X连锁核修饰基因突变之间的协同作用导致LHON的致病机制，破解了男性好发的未解之谜，这是遗传性眼病致病机制研究的重大突破，为LHON的精准诊断、干预和治疗提供了理论依据和技术支撑，也对其他母系遗传眼病和其他疾病的精准干预治疗具有借鉴意义。

还是有点学术？以通俗的语言来说：因为 Leber’s好发于青壮年时期，16-18岁的青少年是重要人群之一。一些孩子在中高考这种十分关键、高度紧张的时候，突然视力急性下降，影响一辈子。现在锁定了原因，有助于更好地开展临床诊断、干预和治疗。

什么是JCI？

临床研究杂志（JCI）是医学领域国际一流权威期刊，2018年的影响因子是12.282。JCI成立于1924年，由ASCI出版。ASCI是非营利性的医师科学家荣誉组织，成立于1908年。杂志以专业性、权威性和严谨性著称，是国际公认的基础和临床生物医学研究成果重要首发平台，以促进医学实践为目的。

作为从事医学科学工作者，管敏鑫教授除了发表原创性系列基础研究论文外（连续六年高被引作者），还积极撰写科普文章和临床实践指南，把论文写在祖国的大地上。

管敏鑫：浙江大学医学院教授、博士生导师，遗传学研究所所长，医药学部副主任，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心副主任。

研究方向：线粒体分子遗传学和母性遗传病致病机制和临床转化的研究, 主要方向有聋病遗传、Leber遗传性视神经病变、原发性高血压, tRNA碱基修饰机制及其在线粒体疾病发病中的作用。