科学家们构建了一种新的天使综合征（Angelman syndrome，AS）大鼠模型，该模型可较好模拟AS最常见的致病基因，并能表现出包括运动障碍、学习和记忆问题在内的典型AS症状。

新模型可能为研发和测试AS的新疗法和生物标志物提供更好的工具。研究人员还希望利用这一模型来扩展人类对复杂神经遗传疾病发病机制的认识。

在《自闭症研究》(AutismResearch)上发表的一项名为《开发完全缺失Ube3a基因的新AS大鼠模型》的研究中，研究者们详细介绍了如何利用CRISPR技术构建这一模型。

AS的特点是严重的智力障碍和身体残疾，包括学习和语言困难、不能协调自主运动（共济失调）、脊柱侧凸等，且超过80%的患者在3岁前有癫痫发作。

该病是由15号染色体上UBE3A基因缺陷所致，其导致泛素蛋白连接酶E3A（也被称为E6AP）的完全缺乏或功能异常。这种酶可以在细胞内分解或降解其他蛋白质。研究表明，E6AP蛋白在神经系统的正常发育和功能中起着至关重要的作用。

多种类型的基因错误会破坏UBE3A基因并导致天使综合征。最常见的是基因所在染色体区域的微缺失，约占70%的病例。其他致病原因包括基因结构的改变，或基因功能或活性基因表达的改变。通常，这些基因异常不会由父母遗传给孩子，而是在怀孕不久后胎儿自发产生。

婴儿都是成对地接受基因，一份来自父亲，另一份来自母亲。人体大多数细胞同时利用父源和母源基因拷贝产生蛋白质和其他发挥功能必要的因子。

然而，在大脑的特定区域，只有母源UBE3A基因能正常表达，父源UBE3A则被沉默。该现象被称作父系印记。当来自母源UBE3A基因发生变异时，婴儿的一些大脑区域就会停止产生E6AP蛋白或者产生不正常的E6AP蛋白。两种情况都会导致神经系统体征和症状。

到目前为止，关于E6AP在大脑中扮演的角色以及神经元中该蛋白缺乏引发AS的神经学表现的机制，我们知之甚少。

研究人员说：“对E6AP作用机制的阐明将增进我们对AS的了解，并且将为当前的研究开辟新的路径，进而发展出靶向E6AP各种功能的新治疗方法。”

我们对于AS的认识大都来自于对20年前构造的AS小鼠模型的研究。这个模型经过基因工程处理，使得母源基因中有一个UBE3A突变，进而阻止了E6AP蛋白的合成。

尽管该模型在关于AS的研究中被广泛使用，但其仍有一些缺陷和局限性，如品系之间存在可变性，疾病特征会随着时间推移而消失等。

目前，位于坦帕的南佛罗里达大学的一组研究人员正在着手建立一个更能模拟人类疾病的模型。

他们使用CRISPR-Cas9的基因编辑技术，培育了完全删除UBE3A基因的大鼠。这一技术使得研究人员可以剪切生物体任何位置的基因组，犹如量身定做的基因修饰。与只缺少一个基因区域的小鼠模型相比，这个新模型完全删除了UBE3A基因，使其与大多数AS病例的基因缺陷相似。

研究人员表示，与小鼠相比大鼠是一种更好的模型，因为其“可更准确评估新的治疗方法”。这些大鼠与人类在生理上更相似——其有更高的运动协调性和行为复杂性，同时有较于小鼠有更大的大脑和体型，这些都有利于研究者的研究。

新的大鼠模型反映了人类疾病的许多症状。研究人员提到：“大鼠大脑中Ube3a表达(活性)缺失，导致运动协调、学习和记忆能力缺失”。

研究团队总结道:“这个新模型能为进一步探索天使综合征（AS）提供新途径，同时提高我们对UBE3A分子靶点的理解，从而扩展我们对该病的认识。”他们补充道，这个模型为新疗法的发展和测试以及生物标志物的发现提供了“巨大潜力”。

外文：New Rat Model Closely Mirrors Angelman, Has ‘High Potential’ for Advancing Treatments, Researchers Say