Alnylam制药公司是一家领先的RNA干扰（RNAi）治疗公司，该公司前不久宣布其已完成lumasiran在美国食品和药物监督管理局（FDA）的新药申请滚动提交。Lumasiran是一种靶向乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的研究性RNAi疗法旨在治疗1型原发性高草酸尿症(primary hyperoxaluria type 1, PH1)，PH1是一种极其罕见且危及生命的疾病，其累及肾脏和其他重要器官，可发生于婴儿、儿童和成人。

基于lumasiran可大幅度减少草酸尿（导致PH1临床症状的关键有毒代谢产物）排泄的数据，lumasiran在此之前已在美国获得了治疗PH1的儿科罕见病资格认定，孤儿药资格认定和突破性疗法资格认定。

该公司还宣布其已向欧洲药品管理局（EMA）提交了lumasiran治疗PH1的上市许可申请。Lumasiran已被EMA授予优先药物（PRIME）资格认定，并获得欧盟的孤儿药资格认定。Lumasiran还获得了EMA的加速审查资格，获得该资格的药物被认为具有重大公共卫生价值和创新性。一旦上市许可申请被提交并确定，加速审查资格可使审查时间从210天减少至150天。

“ PH1累及各年龄段人群，从婴儿、儿童至成年人，同时影响患者的家庭及照料者。PH1会造成肾功能进行性衰退，最终导致终末期肾脏疾病，此时患者需要高强度透析，直到他们有能力并适合接受肝/肾双重移植，” Alnylam公司 lumasiran项目的副总裁兼总经理PharmD Pritesh J. Gandhi说道，“鉴于PH1治疗需求的巨大缺口及令人鼓舞的lumasiran 3期试验数据，即使在当前充满挑战的情况下，Alnylam公司仍然信守承诺在目标日期前及时完成新药申请和上市许可申请的提交。我们期待与FDA和EMA密切合作，将该创新药物带给患者及其家庭。”

来自ILLUMINATE-A 关键3期研究的顶线数据显示，lumasiran已达到其主要有效终点和所有被测试的次要终点。具体而言，与安慰剂相比，lumasiran治疗患者在3-6个月的平均24小时草酸尿排泄量相对于基线的百分比变化达到主要有效终点（p < 0.0001）。流行病学数据表明草酸尿减少与长期肾功能减退密切关系。该研究还在包含六个测试的次要终点上取得了具有显著统计学意义的结果（p ≤ 0.001），包括相对于安慰剂而言草酸尿接近正常化或正常的患者比例。Lumasiran表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，与先前的研究报告一致。

ILLUMINATE-A研究的完整结果已包括在FDA滚动申请和EMA申请文件中，上述结果计划于2020年6月16日在阿姆斯特丹举行的OxalEurope国际大会上展示。

关于Lumasiran

Lumasiran是一种靶向乙醇酸氧化酶（GO）的皮下给药的研究型RNAi治疗药物，开发用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）。GO由羟酸氧化酶1（HAO1）基因编码。因此，通过沉默HAO1基因并去除GO酶，lumasiran可以抑制这一直接参与PH1病理生理过程的代谢产物——草酸盐的产生。Lumasiran利用Alnylam公司的强化稳定化学（ESC）-GalNAc-共轭技术，实现每季度皮下维持给药，具有更高的功效、持续时间以及广泛的治疗指数。Lumasiran已获得美国和欧盟的孤儿药资格认定，美国FDA的突破性疗法资格认定和儿科罕见病资格认定以及EMA的优先药品资格认定。FDA、EMA或任何其他卫生部门尚未评估lumasiran的安全性和有效性。

关于ILLUMINATE-A 3期试验

ILLUMINATE-A（NCT03681184）是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，旨在于全球8个国家的16个研究地点招募约30名6岁及以上的PH1患者。迄今为止，这是专门针对PH1进行的最大的干预性研究。患者按2：1的比例随机接受lumasiran或安慰剂，lumasiran按每月3mg/kg给药，持续三个月，随后每季度给予维持剂量。该研究的主要终点是接受lumasiran治疗的患者与安慰剂相比，其3-6个月的平均24小时草酸尿排泄量相对于基线变化的百分比。在6个月时，lumasiran治疗PH1患者达到其主要终点（p < 0.0001），并且其六个分等级测试的次要终点均取得了具有显著统计学差异的结果（p ≤ 0.001），包括相对于安慰剂而言，lumasiran治疗患者草酸尿接近正常化或正常的患者比例。

研究中未出现严重不良事件结果表明，lumasiran的总体耐受性良好，其总体安全性与在lumasiran的1/2期和开放标签扩展研究中观察到的总体安全性基本一致。ILLUMINATE-A研究的完整结果将于2020年提交。

关于1型原发性高草酸尿症（PH1）

PH1是一种极其罕见的疾病，草酸盐过量产生导致草酸钙晶体在肾脏和尿道中沉积，引起疼痛和复发性肾结石形成和肾钙质沉着。肾损害由草酸盐引起的肾小管毒性，肾脏中草酸钙沉积以及草酸钙结石引起的尿路阻塞共同造成。肾功能受损加重了该病的病情，因为过量的草酸盐不能被有效排泄，随后在骨骼、眼睛、皮肤和心脏出现积累和结晶，导致严重的并发症和死亡。目前的治疗选择非常有限，包括频繁的肾脏透析或肝肾联合器官移植，但由于可用器官有限，这种高死亡率的方法受到限制。尽管少数患者对维生素B6疗法反应充分，目前尚无获批的PH1药物疗法。

关于RNAi

RNAi（RNA干扰）是一种基因沉默的天然细胞过程，是当代生物和药物开发中最有前景和发展最迅速的领域之一。RNAi的发现被誉为“每十年左右才出现一次的重大科学突破”，并获得2006年诺贝尔生理医学奖。通过利用RNAi这种在我们细胞中发生的天然生物学过程，被称为RNAi疗法的新型药物治疗现已成为现实。小干扰RNA（siRNA）是介导RNAi的分子，其构成Alnylam公司的RNAi治疗平台，RNAi通过有效沉默信使RNA（mRNA）（编码致病蛋白的遗传前体）以在现有治疗的上游起作用，从而防止致病蛋白的产生。这是一种革命性方法，有望改变遗传病和其他疾病患者的治疗。

外文：Alnylam Completes Rolling Submission of New Drug Application to the U.S. Food and Drug Administration and Submits Marketing Authorization Application to the European Medicines Agency for Lumasiran for the Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1