百时美施贵宝（BMS）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议批准Zeposia（ozanimod，0.92mg），用于治疗有活动性疾病（定义为：有临床或影像学特征）的复发缓解型多发性硬化症（RRMS）成人患者。现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者通常会在2个月内做出最终审查决定。

Zeposia是一种口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，以高亲和力选择性地与S1P亚型1（S1P1）和5（S1P5）结合。在美国，Zeposia已于3月25日获得批准，用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解性疾病、活动性继发进展性疾病。Zeposia由新基研制，该药也标志着百时美施贵宝完成收购新基以来获美国FDA批准的首个新药申请（NDA），将扩大百时美施贵宝在免疫学领域的专营权。

Zeposia每日口服一次，该药是唯一被批准具有以下特征的S1P受体调节剂：在RMS患者启动治疗时，无需进行基因测试、无需基于标签的首次剂量观察。由于可能发生心率短暂下降和房室传导延迟，因此应采用上滴定法达到Zeposia的维持剂量。

百时美施贵宝首席医疗官Samit Hirawat医学博士表示：“CHMP的积极审查意见，加强了Zeposia有潜力成为伴活动性疾病RRMS患者的一个重要治疗选择。这些患者仍然需要有效和安全的治疗方法，来控制疾病复发和脑损伤。我们期待着欧盟委员会的决定，并期待着尽快将Zeposia带给欧盟的患者。”

Zeposia获得CHMP的积极意见以及FDA的批准，基于迄今为止最大规模的关键性、头对头RMS研究的数据：随机、阳性药物对照III期研究SUNBEAM和RADIANCE Part B。这2项研究中，在疾病活动的一个关键临床指标——年复发率（ARR）方面，与Avonex（干扰素β-1a）相比，Zeposia表现出显著疗效，具体数据为：与Avonex相比，Zeposia治疗一年将ARR相对降低48%（绝对ARR：0.18 vs 0.35）、治疗两年将ARR相对降低38%（绝对ARR：0.17 vs 0.28）。

此外，与Avonex相比，Zeposia也减少了脑损伤数量和病灶大小。具体数据为：治疗一年，Zeposia与Avonex相比将T1加权钆增强（GdE）脑损伤的数量（0.16 vs 0.43）相对减少了63%、将新的或扩大的T2损伤的数量（1.47 vs 2.84）相对减少了48%。治疗两年，Zeposia与Avonex相比将T1加权钆增强（GdE）脑损伤的数量（0.18 vs 0.37）相对减少了53%、将新的或扩大的T2损伤的数量（1.84 vs 3.18）相对减少了42%。治疗两年期间，Zeposia治疗组和Avonex治疗组在3个月和6个月残疾进展方面没有统计学上的显著差异。2项研究中，Zeposia显示出可接受的安全性和耐受性。

多发性硬化（MS）是一种免疫系统攻击覆盖神经的保护性髓鞘的疾病。髓鞘损伤可破坏大脑和身体其他部分之间的通讯。最终，神经本身可能恶化，这一过程目前是不可逆的。多发性硬化症影响全球约250万人，影响欧洲约70万人。

复发缓解型多发性硬化（RRMS）的特征是明确定义的神经功能恶化的发作，这些发作通常被称为复发、耀斑或病情加重，随后是部分或完全恢复期（缓解期），在此期间症状部分或完全改缓解，没有明显的疾病进展。RRMS是诊断时最常见的病程。大约85%的患者最初被诊断为RRMS，而10-15%的患者为进展型MS。

Zeposia的活性药物成分ozanimod是一种口服S1P受体调节剂，以高亲和力选择性结合S1P1和S1P5。ozanimod选择性结合S1P1被认为能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞迁移到炎症区域，减少可导致抗炎活性的循环T淋巴细胞与B淋巴细胞的水平，从而缓解免疫系统对神经髓鞘进行攻击。由于ozanimod的特殊作用机理，患者的免疫监视机能得以维持。而ozanimod与S1PR5的结合则能激活中枢神经系统内的特殊细胞，促进髓鞘再生，并预防突触出现缺陷，最终可预防神经损伤。在“减少损伤+加强修复”这2种机制的共同作用下，ozanimod有潜力改善多种免疫疾病的症状。

目前，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体已成为MS领域新药研发的一个重要靶点。2019年3月，诺华Mayzent（siponimod）获美国FDA批准，用于RMS成人患者的治疗，包括活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）、复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、临床孤立综合征（CIS）。值得一提的是，Mayzent是过去15年来首个专门批准用于活动性SPMS患者的治疗药物。Mayzent的活性药物成分为siponimod，这是一种新一代、选择性S1P受体调节剂，能选择性地与S1P受体1（S1P1）和受体5（S1P5）结合，作用机理与百时美施贵宝的Zeposia相同。

Zeposia上市后，将面临多款口服药物的竞争，例如诺华的Gilenya和Mayzent、赛诺菲的Aubagio、渤健的Tecfidera和Vumerity、默克的Mavenclad，以及罗氏的每年仅需输注2次的抗体药物Ocrevus。根据医药市场调研机构EvaluatePharma共识预测，Zeposia有潜力入围《2024年十大畅销复发/缓解型多发性硬化症药物》有分析师预计，该药在2024年的销售额将达到9.66亿美元，其中约一半来自其他适应症。目前，Zeposia也正被开发用于多种免疫炎症适应症，包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等。

值得一提的是，就在上周，强生向美国FDA提交了ponesimod治疗复发型多发性硬化症（RMS）成人患者的新药申请（NDA），该药是一种新型、口服、选择性S1P1调节剂，可功能性抑制S1P蛋白的活性。在评估2种口服药物治疗RMS的首个大规模对照头对头III期OPTIMUM研究（NCT02425644）中，ponesimod疗效击败赛诺菲药物Aubagio（奥巴捷，teriflunomide，特立氟胺），后者是一款行业领先的RMS口服药物，已在全球70多个国家上市。在中国，Aubagio（奥巴捷）于2018年7月获批上市，是国内批准治疗多发性硬化症的首个口服疾病修正治疗药物。

原文出处：Bristol Myers Squibb Receives Positive CHMP Opinion Recommending Approval of ZEPOSIA® (ozanimod) for the Treatment of Adult Patients with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis with Active Disease