最近Nature发表一篇文章，名为“Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead”。文章表明，尽管罕见病的研究方面取得了重大进展，但大多数罕见病仍缺乏经过批准的治疗方法，因此该文章提供了解其分子基础的工具，和监管和经济激励措施来促进特定疗法的发展。文章中提到，解决问题的关键是选择最佳治疗方式，以将罕见病的知识进展转化为潜在药物。另外，文章讨论了罕见病的主要治疗方式的技术基础和适用性，包括小分子，单克隆抗体，蛋白质替代疗法，寡核苷酸以及基因和细胞疗法，以及药物的重新用途。

尽管从定义上说，罕见病只会影响少数患者，但据估计，全球共有约3.5亿罕见病患者，是艾滋病和癌症患者总数的两倍多。过去的几十年中，监管和经济的激励和支持极大促进了罕见病疗法的发展，但目前仍有约7,000种罕见病缺乏特定的治疗方法。

科学与罕见病治疗方法之间的差距

很多传统的药企行业一直专注于小分子药物，但是分子生物学的进步和对人类基因组的了解扩大了发现药物的工具箱。最开始是基于蛋白质的治疗剂（蛋白质，肽和抗体），而最近则是反义寡核苷酸（ASO）、小型干扰RNA（siRNA）、基因和细胞疗法。这些治疗方式针对疾病分子机制和有效到达某些细胞区室的能力不同。基于蛋白质的疗法可调节细胞外靶点并替代功能障碍的循环蛋白，而ASO，siRNA和基因与细胞疗法则拓宽了可药物治疗的靶点空间，使其涵盖了难以用小分子和蛋白质解决的靶点和机制，例如转录因子靶标和功能异常的细胞内蛋白的补偿。总之，这些治疗方式可广泛覆盖靶标和机制，可通过将诸如小分子与抗体结合的方式组合起来的方式扩大目标和机制。

治疗方式：特征和监管批准数据

小分子

小分子通常是最公认的疾病药物平台，由于其给药途径的种类多、剂量受控、稳定性好、合成规模和成本较低，作为治疗剂极具吸引力。但是小分子药物进展正在放缓，新的筛选技术与合成化学、计算筛选和结构生物学率正在加快新的生物活性分子的发现和设计。

人类基因组中估计有3,000种与疾病相关的蛋白质，目前批准的靶向药物只有不到700种。因此，未被研究的基因还有巨大的潜力作为药物靶标被扩展。此外，即使突变基因产物可能不是可治疗的靶标，通过相关途径的分析也可以确定适合小分子干预的靶标。

小分子始终处于药物开发的前沿，因为它们可以靶向多种组织、以合理的成本进行生产，并且可扩展制造规模。对于罕见病，如果致病分子靶标属于对小分子（例如G蛋白偶联受体或激酶）具有确定性和易处理性，那么与新兴药物相比，该平台的大量科学、临床和监管经验也可能是一个优势平台。此外，通过未知的新机制进行表型筛选以鉴定具有所需治疗作用的分子潜力，对于病因不清楚或病因多的罕见疾病也可能是一个优势。

抗体疗法

第一种治疗性单克隆抗体（mAb）muronomab-CD3在1986年被批准用于器官异体移植排斥反应。从那时起，这类产品稳步增长，以至于治疗性单克隆抗体（以及与抗体相关的产品，例如Fc融合蛋白，抗体片段和抗体-药物偶联物（ADC））成为治疗单抗的主要产品类别。对于多种疾病来说，尤其是癌症和免疫疾病，抗体通过调节信号传导途径，将细胞或蛋白质募集到特定位点，传递细胞毒素或中和或调节循环因子来发挥作用。

目前，基于mAb的治疗方法在肿瘤学领域以外被批准用于罕见病的数量有限，但是针对疾病相关蛋白高度特异性靶向的平台潜力已开始展现。

蛋白质替代疗法

尽管mAb平台很适合开发与特定蛋白质功能相关的罕见病疗法，但另一种生物学平台（蛋白质替代疗法）长期以来一直是治疗与罕见病有关的特定蛋白质功能丧失。其中一个典型的例子，是治疗患有A型血友病给予因子VIII，治疗患有B型血友病的患者给予因子IX。在过去的几十年中，该领域进行了重大的创新，从血浆衍生产品到重组蛋白，再到具有出色治疗特性（包括修饰，例如聚乙二醇化）的重组工程蛋白等最新进展。最近，研究人员对这些发展进行了全面的评估，并重点介绍一种广泛的策略——酶替代疗法(ERT)，即对于引起酶缺失或缺陷的疾病可以通过置换外源提供的酶来处理，或者通过重组技术从人或动物组织中纯化或产生酶。

目前为止，酶替代疗法(ERT)开发的重点一直是针对各种溶酶体贮积症(LSD)的，溶酶体贮积症(LSD)是造成酶缺失或溶酶体中酶错误的一种遗传疾病。LSD是渐进性的，并且最终通常致命。尽管其特征是一系列的临床表现，但是疾病进展速度可变，并且从胎儿时期开始。1980年，美国国立卫生研究院的布雷迪及其同事通过证明从胎盘中纯化的葡糖脑苷脂酶可用于治疗戈谢病，为ERT治疗LSD提供了原理性证据。纯化的人胎盘葡萄糖脑苷脂酶由Genzyme进一步开发，并于1991年首次被FDA批准为商业ERT。出于安全和供应的原因，Genzyme开发了一种葡萄糖脑苷脂酶的重组形式，并于1994年被FDA首次批准。

专家认为，LSD的出现有可能治疗患者，并挽救他们的生命。迄今为止，研究人员已针对全球11种不同的LSD（包括FDA批准的10种，EMA批准的9种）开发了重组ERT，并批准了包括Gaucher病、Fabry病、Hurler-Scheie病（也称为I型粘多糖贮积症MPSI）、亨特病（MPS II）、庞贝病、马罗地拉米病（MPS VI）、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（Wolman病）、巴滕病（2型神经性类脂褐藻病）、莫基奥A综合征（MPS IVA）以及最近的Sly疾病（MPS VII）和α-甘露糖苷病。