人类超过一半的基因组由DNA中的重复片段组成。在极少数情况下，这些重复可能会变得不稳定并扩增。这些重复的“扩增”可导致神经退行性疾病，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、痴呆症（dementia）、以及脆性X染色体综合征（Fragile X Syndrome）中的学习障碍和自闭症。

迄今为止的研究关注这些扩增的重复是如何导致疾病的，但很少关注重复本身，以及它们在基因中是否具有正常功能。

密歇根大学医学院的团队通过关注健康神经细胞的生物学特征，发现导致脆性X染色体综合征的基因中的重复，通常能调节神经元中蛋白质的产生方式和时间。这个过程或许对这些神经细胞以及人类的学习和记忆至关重要。

“这些重复就像开关，减缓蛋白质产生，然后迅速恢复正常，”密歇根大学医学院神经学副教授、首席调查员Peter Todd博士解释道。

这项研究首先使用了啮齿类动物，然后使用患者干细胞产生的人类神经元来。科学家发现，脆性X基因的重复和其翻译在初期会减缓脆性X蛋白的产生，该蛋白对学习和记忆都很重要。然而，当神经元被刺激时，这种重复的翻译消失，脆性X蛋白水平在突触（神经细胞之间的连接）增加，表明此种重复及其翻译可调节这种局部蛋白质的产生。

有了这一关于重复如何正常作用的发现，该团队与Ionis制药公司合作开发一种反义寡核苷酸（ASO）。ASO是一种修饰的短链DNA，可以特异性靶向缺陷基因的转录产物来校正其异常。Ionis的ASO旨在与RNA精确结合，从而阻止产生致病蛋白的过程。这种蛋白可阻止对神经元产生毒性并致病的脆性X扩增重复的翻译。

这一ASO已经取得两个显著结果。首先，它降低了这些重复对啮齿类动物和人类神经元造成的毒性。其次，这种对重复翻译的阻断大幅增加了脆性X蛋白，而脆性X蛋白缺失会导致脆性X染色体综合征。“结果表明，我们同时解决了在脆性X染色体综合征相关疾病中出现的两大问题，” Todd表示。

这项研究为治疗这一类神经系统疾病提供了一条新的途径。

“为了开发新的治疗策略，我们真的需要了解这些重复是如何起作用的，以及它们最初为什么会在那里。” Todd说道，“这项研究是在培养皿中完成的，因此在患者身上试验之前还有很长的路要走。但是，提高我们对正常神经细胞生理的理解是找到治疗方法的关键一步。”

这些研究结果已于2020年2月17日发表在《自然 神经科学》杂志上。

外文：https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/mm-u-sdr021420.php