近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎研究所等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种此前未知的人类自身炎症性疾病(autoinflammatory disease，AID)的遗传原因，研究者将这种自身炎性疾病称之为CRIA综合征（抗裂RIPK1诱导的自身炎症，cleavage-resistant RIPK1-induced autoinflammatory），其是由一种关键的细胞死亡组分的突变所诱发。

图片来源：Walter and Eliza Hall Institute

研究者Lalaoui表示，本文研究中我们鉴别出了一种新型的人类自身炎性疾病，同时还发现，一种关键的细胞死亡分子的相关突变驱动了这一疾病的发生。细胞死亡通路会发展处一系列内置的机制来调节炎性信号和细胞死亡，在疾病发生过程中，RIPK1的突变会克服所有存在的正常检查和平衡机制，从而诱发细胞死亡和炎症的失控。

自身炎性疾病是由先天性免疫系统的异常激活所致，其会引发反复发作的发烧和炎症，并损害机体重要的器官；文章中，研究人员对三个家族的患者进行研究，这些患者均存在阵发性高热和疼痛性淋巴结肿大病史；同时这些被诊断为CRIA综合征的患者机体中也拥有一系列其它的炎性症状，这些症状始于幼年时期，且在成年时期会继续进展。

当研究人员深入研究患者机体的外显子组（基因组的一部分）时，他们发现，CRIA综合征与细胞死亡直接相关；研究者Boyden指出，当我们队每名患者的完整外显子组进行测序时发现，在三个家族中，每个家族的个体机体的RIPK1中都携带着完全相同的氨基酸独特突变，这一点非常惊人，就好像闪电在同一个地方击中了三次一样，三个突变中的每一个都会存在相同的结果，其会阻断RIPK1的分裂，这就揭示了RIPK1的分裂在维持正常细胞的功能中有多重要。

文章中，研究人员在实验室模型中证实了RIPK1突变和CRIA综合征之间的关联，RIPK1上相同位点携带突变的小鼠与CRIA综合征患者一样拥有相似的炎症恶化情况；研究者Dan Kastner表示，如今我们能利用多种抗炎性药物来治疗CRIA综合征患者，包括高剂量的皮质类固醇和生物制品等，尽管一些患者在使用白介素-6抑制剂后疾病症状发生明显改善，但其他患者的反应较差或存在明显的副作用。

研究者指出，理解CRIA综合征诱发炎症背后的分子机制或能帮助我们早日开发出新型疗法，RIPK1抑制剂或能提供一种靶向性的精准疗法来治疗这种综合征。本文研究中，研究者发现CRIA综合征也意味着RIPK1在广谱人类疾病中扮演着非常关键的角色，比如结肠炎、关节炎和银屑病等。

研究人员希望能深入研究揭开与细胞死亡相关的多种复杂通路，此前研究人员发现，Bcl-2蛋白的突变能够维持癌细胞存活；研究者Silke教授对细胞死亡通路研究了超过20年时间，他表示，RIPK1或许是炎症和细胞死亡的关键调节子；RIPK1是一种潜在的分子，细胞能够衍生出多种方法来管理其效应，包括分割RIPK1分子以解除其“武装力量”，以及抑制其炎性活性。在自身炎性疾病中，突变往往会抑制RIPK1分子分裂成两部分，这就引发了细胞死亡的失控和炎症的发生。

研究者表示，RIPK1是一种复杂的蛋白质，其在细胞死亡通路中也扮演着极为复杂的角色。RIPK1的突变会驱动过多或过少炎症的发生，包括自身炎性和自身免疫性疾病，从而诱发免疫缺陷；后期研究人员还需要进行更为深入的研究来阐明RIPK1在细胞死亡过程中扮演着多变角色，同时研究者还想希望能够有效靶向作用该分子来治疗多种人类疾病。