她们的故事登上了顶尖学术杂志《科学》，也在《纽约时报》上牵动了成千上万读者的心。她们的故事是患者追寻挽救生命的一线希望的故事，也是创新治疗模式展现潜力的故事。如今她们的成功案例可能带来一个崭新的个体化疗法时代。她们的名字是米拉（Mila）和杰姬（Jaci）。

2016年，6岁的米拉被诊断出患有Batten病（Batten disease）。这是一种罕见的遗传病，它不断剥夺米拉的视力和行走能力，并且每天让她出现十多次癫痫发作。对于所有确诊的儿童来说，Batten病都是致命的，米拉的母亲朱莉娅（Julia）曾经说，最初知道米拉患上Batten病时，她觉得已经可以通过命运的水晶球看到她的未来，而那些场景无一不令人心碎。

但是米拉的父母并没有放弃希望，他们成立了“米拉的奇迹基金会”（Mila's miracle foundation），为开发治疗Batten病进行宣传和募捐。而他们的努力让他们找到了波士顿儿童医院专攻儿科遗传学的神经内科教授Timothy Yu博士。

▲波士顿儿童医院神经内科教授Timothy Yu博士（图片来源：波士顿儿童医院官网）

Yu博士对米拉的基因组进行了详细的测序分析，他发现，米拉患病的原因是因为一个表达重要蛋白酶的基因（CLN7）中插入了一种称为反转录转座子（retrotransposon）的片段。这个DNA片段阻止了基因的正常表达，如果能够破解这个障碍，那么米拉的身体就能够产生正常的蛋白酶。那么有什么办法能够恢复CLN7基因的正常表达呢？

当时，FDA刚刚批准了一款名为Spinraza的疗法。这是第一款获得FDA批准的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）疗法。它是一段特别设计的DNA片段，通过与RNA结合，能够改变RNA的剪接过程，让原来无法产生正常蛋白的基因恢复正常的蛋白表达。这正是米拉所需要的疗法！

通常，新药研发的步骤需要数年甚至十几年的时间。而Yu博士的团队快马加鞭，只用了不到一年的时间，就从发现致病的基因变异，开发出了针对这一基因变异的ASO疗法。在2018年初，这款只为米拉一个人设计的ASO疗法流进了她的身体中，它有一个为了纪念米拉（Mila）而起的名字——“Milasen“。

令人欣慰的是，在接受了Milasen的治疗之后，米拉的症状出现了好转，她的癫痫发作不论是发作频率还是持续时间都有明显的缩短。Milasen阻挡了病魔前进的脚步。这一突破性的研究本周在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。

当米拉的故事在去年11月份被大家知晓时，人们在感叹她幸运的同时，头脑中也不禁产生了很多问题：这种为一名患者开发个体化治疗方法的策略能够继续下去么？谁会愿意开发只能治疗一名患者的疗法？FDA又如何对这种类创新疗法进行评估？

2018年末，当米拉的新闻在各大媒体上传播的时候，杰姬还不知道自己将要踏上和米拉一样的旅程。

杰姬和亚历克斯（Alex）是一对红发的双胞胎。她们最喜欢的事就是在爱荷华州（Iowa）的牧场骑马。然而在亚历克斯11岁的时候，她的运动功能出现迅速衰退，在与病魔顽强斗争了6年之后，亚历克斯永远与她的姐妹和家人告别。然而因为她的努力，医生们终于能够诊断出她患有一种非常罕见的肌萎缩性侧索硬化症（ALS），又称为“渐冻人症“。因为身体中运动神经元的不断损伤，患者会逐渐失去所有的活动能力，他们的身体成为了禁锢他们生活的牢笼。著名理论物理学家斯蒂芬·霍金（Stephen Hawking）教授与这一疾病斗争了数十年后，去年离开了人世。

没有任何预兆，在去年冬天，杰姬身上也开始出现亚历克斯身上曾经出现的症状。与通常的ALS不同，杰姬的疾病进展非常迅速，短短的几个月间，她失去了自己穿衣和吃饭的能力，那个曾经可以站在马背上纹丝不动的牛仔姑娘每天只能在躺椅上生活。

幸运的是，与杰姬父母有联系的Project ALS基金会听到了米拉的故事。他们也了解到为米拉个人定制的Milasen的治疗潜力。米拉身上发生的奇迹能够在杰姬身上重现么？ 他们与纽约哥伦比亚大学（Columbia University）的科学家和Ionis Pharmacuticals公司一起，联手制造针对杰姬身上FUS P525L突变的ASO疗法。

今年5月，在进行了安全性和毒理学实验之后，FDA批准针对杰姬的个体化ASO疗法在人体中进行试验。杰姬在6月份成为了第二名接受快速开发的ASO个体化疗法治疗的患者。最新的报道表明，她的症状有所缓解。

对于超级罕见病（ultra-rare disease）患者来说，全世界可能只有几个或者十几个患者。这类疾病通常不会获得医药公司的关注，而对于患者和他们的家人来说，把命运握在自己的手中，联合非盈利组织和学术机构，开发创新疗法可能是他们唯一的选择。因为很多超级罕见病的原因是在特定基因上出现的罕见突变，靶向RNA的ASO疗法在治疗超级罕见病方面表现出强大的灵活性和潜力。通过设计针对特定突变的ASO序列，它可以被用来“定制“生成个体化疗法。

然而，这种个体化疗法为像FDA这样的监管机构提出了挑战。由于患者人数太少，传统的临床试验无法进行，在这种情况下，FDA该如何对它们进行评估？

日前，Milasen的研究在NEJM上发布的同时，FDA药物评估与研究中心（CDER）主任Janet Woodcock博士和生物制品评估与研究中心（CBER）主任Peter Marks联合署名，发表了名为“Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies”的评论。

在评论中，两位主任表示，随着科学技术的进步，真正个体化药物开发的道路开始显现。如今，学术机构中的研究人员具备了迅速发现以前未知的基因突变，并且找出罕见疾病症状的潜在致病机理的能力。ASO或其它化合物可以被第三方生产，然后研究人员可以进行体外和动物试验。专业实验室可以进行支持启动人类临床试验的安全性检测，CMO能够成产临床级别的疗法。这种药物研发的新模式在ASO的开发上进展最为显著，而个体化细胞和基因疗法则紧随其后。

对于这些患者数为1（N-of-one）的情况，FDA需要什么样的证据才能允许患者接受一种全新疗法的治疗？如何平衡尽快将疗法带给病情迅速进展的患者，与维持基本的安全性标准，防止致命并发症或死亡的发生？对于创新疗法的疗效又如何进行评估？开发创新疗法的成本又由谁来承担？

文章表示，FDA将结合学术机构、患者群体、医药产业以及其它利益相关方的意见，寻找解决这些问题的方案。CDER主任Janet Woodcock博士在访谈中表示，FDA需要与医药生态圈里的其它成员一起，找出解决这些问题的方法。“我们必须群策群力，找出解决办法，“Woodcock博士说：”因为患者在受苦，他们中很多还是孩子。如果我们具备开发治疗这些罕见疾病的科学能力，我们就应该找出一条产生疗法的道路。“ Woodcock博士在今天5月还邀请了茱莉娅、Timothy Yu博士和其它患者倡导者来到FDA，共同商讨如何改进监管流程。

今年6月，米拉的母亲朱莉娅来到纽约，探望了即将准备接受治疗的杰姬。当茱莉娅拥抱坐在躺椅上的杰姬时，她的眼泪忍不住撒在杰姬的红发上。这两家人素昧平生，但是一条特殊的纽带却将他们永远连接在一起。

茱莉娅在她的博文中说到：“我离开杰姬的卧室时，心中充满希望！“米拉和杰姬的经历向世界展现了一个未来，在这个未来，世界上的”米拉“和”杰姬“将能够走进快速生成个体化疗法的医疗中心接受治疗。或许最初十个患者中只有一个能够获得改变他们人生的疗法，然而随着科学和技术的进步，十名患者里面再度获得生机的数目可能会增加到五个或者八个。再看得远一些，新生儿可能在出生的时候就能够接受个体化疗法，在症状出现之前就终止疾病的进展！

未来的世界，除了能够治疗成千上万患者的药物，还可能有成千上万种只能治疗一个或几个患者的药物。虽然单个看起来，它们似乎无足轻重，但是综合在一起，它们将产生巨大的影响！

参考资料：

[1] Mila’s miracle foundation. Retrieved October 10, 2019, from https://www.stopbatten.org/

[2] After a bespoke therapy rescues a young girl, the FDA considers advance of individualized treatments. Retrieved October 10, 2019, from https://www.statnews.com/2019/10/09/fda-considers-advance-individualized-treatments/

[3] When ‘right to try’ isn’t enough: Congress wants a single ALS patient to get a therapy never tested in humans. Retrieved October 10, 2019, from https://www.statnews.com/2019/05/31/when-right-to-try-isnt-enough/

[4] Kim et al., (2019). Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1813279

[5] Woodcock & Marks, (2019). Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMe1911295

[6] Some Patients’ Best Hope for a Cure Is to Develop It Themselves. Retrieved October 10, 2019, from https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-08-21/some-patients-best-hope-for-a-cure-is-to-develop-it-themselves

[7] Carrie Arnold, (2019). Antisense therapies pose a regulatory conundrum. Nature Medicine, doi: 10.1038/d41591-019-00014-9