• 来自SPR1NT研究新的中期数据支持对症状前SMA患者进行早期干预的至关重要性，从而获得与年龄相称的主要里程碑

• 全球STR1VE研究的最新结果表明，与自然病史相比，Zolgensma®在延长1型SMA患者的无事件生存方面具有显著治疗益处

• START长期随访研究（组2）的患者平均年龄为4.2岁（最大患者为5岁），继续达到发展里程碑

诺华旗下AveXis公司2019年9月19日宣布，来自3期SPR1NT试验（症状前患者）和3期STR1VE试验（1型患者）的新中期数据均显示出积极结果，显示出症状前患者治疗后获得了与年龄相称的主要里程碑，1型患者则实现了更长的无事件生存期。另一项口头报告强调了1期START研究长期随访中得出的中期结果。这些数据在2019年欧洲小儿神经病学学会（EPNS）大会上发表。

AveXis首席医学官，医学博士Olga Santiago表示：“对于从未期望自己的孩子达到有意义的运动里程碑的家庭，我们在EPNS上展示的结果证明，Zolgensma可以对1型SMA儿童产生改变人生的影响。至关重要的是，必须尽早确诊并开始治疗，以阻止不可逆的运动神经元丢失，并使实现主要运动里程碑（例如爬、坐和行走）成为可能。”

SMA是一种罕见且具毁灭性的遗传性疾病，可导致进行性肌肉无力、瘫痪，如果最严重的1型患者不予以治疗，会导致死亡。该病影响欧洲的550-600名婴儿。

SPR1NT

3期SPR1NT试验数据，截至2019年5月31日

SPR1NT是一项正在进行中的3期、开放标签、单臂、多中心试验，旨在评估Zolgensma一次性静脉注射给药，治疗SMN2拷贝数2或3，年龄≤6周的症状前SMA患者的安全性和有效性。

截至5月31日，共治疗了SMN2拷贝为2的患者10名，为3的12名，为4的1名。最后一次随访中，2拷贝队列的患者平均年龄为6.6个月，3拷贝队列的患者平均年龄为4.6个月。在已完成6个月吞咽测试评估的2拷贝和3拷贝患者中，所有患者的吞咽功能均正常且都只是经口喂食。在总体评估的这22位患者中，所有患者均存活且无需永久通气支持。所有2拷贝的患者均达到或维持了费城儿童医院神经肌肉疾病婴儿测试（CHOP-INTEND）量表得分大于50分，其中7名患者的CHOP-INTEND得分大于或等于60分，还有5名患者达到最高评分64分。2拷贝的患者中，在平均年龄为7.6个月时，有6名（60%）能够独坐至少30秒。其中3名（30%）能够在平均年龄为10.1个月时在有辅助的情况下站立。未经治疗的SMA患者自然病史显示，SMN2为2拷贝的患者始终无法独坐。

在18名患者中，有13名（72.2%）经历了至少一次治疗中不良事件（TEAE），并且有7名（38.9%）被研究人员认为与Zolgensma有关。在3名接受治疗的患者中报告了3次严重TEAE：哮吼（1人）、嗜睡（1人）和高钙血症（1人）。所有严重TEAE均已解决，并认为与治疗无关。另外，有4名患者报道了要特别关注的TEAE：肝酶升高（1人）、肝功能检查升高（2人）、转氨酶升高（1人）。1名患者的血肌酸磷酸激酶MB和肌钙蛋白无症状增高，均已解决。

STR1VE-全球

3期STR1VE全球试验数据，截至2019年5月31日

3期STR1VE全球临床计划包括正在进行的开放标签、单臂、单剂量、多中心试验（美国STR1VE-US、欧洲STR1VE-EU和亚太地区STR1VE-AP），旨在评估一次性静脉输注Zolgensma对于1型SMA患者的疗效和安全性，这些患者在基因治疗时年龄都小于6个月，SMN1基因为纯合缺失或点突变，SMN2基因拷贝数1或2。

在EPNS大会上，STR1VE-EU数据将与STR1VE-US数据并排显示。总的来说，这些结果表明，与自然病史相比，一次性Zolgensma治疗对延长1型SMA患者无事件生存期和快速改善运动功能具有显著的治疗益处。

Zolgensma治疗的患者继续获得运动里程碑。自给药起患者平均随访时间STR1VE-US为12.1个月，STR1VE-EU为4.2个月。根据Bayley-III粗大动作量表标准，STR1VE-US研究中有11名患者（50%），STR1VE-EU研究中有2名患者（6%）能够独坐至少30秒。这是自然病史中1型SMA婴儿从不能实现的功能。STR1VE-US的6名患者达到了18个月大（研究完成），其中5名（83%）实现了独坐30秒的里程碑（初步研究终点）。此外，STR1VE-US研究中的1名患者可以爬起来并在有辅助的情况下行走。STR1VE-US中，基因治疗后1个月，CHOP-INTEND评分平均增加6.9分，3个月平均增加11.7分。STR1VE-EU中，基因治疗后1个月平均得分提高6.4分，3个月平均提高10.6分。

尽管这两项试验在SMA类型和入选标准（例如年龄范围和功能状态）方面代表相同的患者人群，但两项试验的患者基线特征存在差异。在STR1VE-US中，给药时的平均年龄为3.7个月，平均CHOP-INTEND得分为32分。而在STR1VE-EU中，给药时的平均年龄为4.1个月，平均CHOP-INTEND得分为28分。从STR1VE-US开始试验以来，没有患者需要营养或通气支持。在STR1VE-EU中，9名患者需要营养支持，7名需要呼吸支持。最后，筛查AAV9抗体的25名STR1VE-US患者中没有一人AAV9抗体滴度> 1:50，而STR1VE-EU筛查的40名患者中有6人滴度> 1:50。重新筛选后，5名由于AAV9抗体升高被排除未能入组。

意大利罗马天主教大学儿科神经病学系医学博士Eugenio Mercuri说：“这些最新的数据强化了我们在其他Zolgensma研究中所看到的结果，包括过去曾在2岁之前去世或需要永久通气的1型SMA儿童的存活率。我们正在看到更多强有力的证据，证明基因治疗具有有效阻止运动神经元丢失，帮助患者实现运动里程碑并通过一次治疗改变SMA病程的潜力。”

STR1VE-US

入组参加STR1VE-US试验的22名患者中，20名存活，无需永久通气，并且继续留在试验中。在19名年龄达到13.6个月或经历过一次事件的患者中，有17名患者（89.5%）在没有永久通气的情况下存活。最近一次随访的平均年龄为15.8个月，平均随访时间为12.1个月。自然病史显示，只有25%的1型患者可以无事件生存至13.6个月大。CHOP-INTEND评分在基因治疗后1个月平均增加6.9分，3个月平均增加11.7分。

在STR1VE-US试验中，1名患者死于呼吸衰竭，研究者和独立数据安全监控委员会认为这与治疗无关。此外，在安全性数据截止后（2019年3月8日），研究人员确定STR1VE-US研究中，1名患者在退出试验后≥连续14天需要每天≥16小时使用无创BiPAP呼吸机。根据研究者的此案例报告，AveXis公司认为该患者在退出研究时需要永久性通气支持。

STR1VE-EU

截至5月31日，在10名已满10.5个月或经历过1次事件的患者中，有9名（90%）在无需永久通气的情况下存活。最近一次随访的平均年龄为8.2个月，平均随访时间为4.2个月。基因治疗后1个月，CHOP-INTEND评分平均增加6.4分（n = 25），3个月平均增加10.6分（n = 22）。

STR1VE-EU试验中的1名患者在3月8日安全数据截止之前死亡。根据法医报告，死亡的直接原因是缺氧缺血性脑损伤，其根本原因是呼吸道感染，而1型SMA又被认为是导致呼吸道感染的根本原因。此外，没有证据表明存在中枢神经系统炎症过程，或中毒性或与治疗有关的脑损伤。

根据尸检报告的发现，研究者认为脑白质病已被重新评估为缺氧缺血性脑损伤，且呼吸窘迫与基因治疗无关。最终的尸检报告表明，基因疗法可能潜在地会导致肝功能异常（称为转氨酶的肝酶升高）、血液检查异常（血小板减少）和血压降低的并发事件。严重不良事件（SAE）报告将相应更新并提交给卫生当局。

STR1VE全球安全

STR1VE全球数据中的安全性观察结果与START 1期试验中观察到的结果相当。特别令人关注的不良事件包括转氨酶升高、血小板计数降低和血小板减少症，都是短暂的，不会引起任何长期后遗症。

START

START长期随访数据，截至2019年5月31日

START是一项1期临床研究，评估一次性静脉输注Zolgensma在6个月前出现临床症状的1型SMA患者中的安全性和有效性。在为期24个月的研究结束时，第2组（目标治疗剂量组）中的所有12名患者都存活，且无需永久通气。如果不进行治疗，这些患者中的大多数将无法存活到两岁以上，或者需要永久通气支持。这12名患者中有10名自愿参加了START研究的持续长期随访观察。

截至5月31日，参与长期随访研究的10名患者中，所有都存活且继续保持发展里程碑。Zolgensma输注后，2名患者（均未接受过Nusinersen的治疗）获得了辅助站立的能力。这些里程碑是先前已报道过的2名独立行走的START参试患者的补充。

患者的平均年龄为4.2岁（范围3.7 – 5.0岁），一次性基因治疗以来的平均时间为3.9年（范围3.5 – 4.6岁）。这10名患者中有7名（70%）目前未接受Nusinersen治疗。所有患者的通气状态均得到维持或表现出改善。这10名患者中有6名（60%）不需要日常呼吸支持。

在长期的随访研究中，没有新的与治疗相关的SAE，也没有发生需要特别关注的不良事件。在亲本研究或长期随访研究中未发生致命的严重TEAE。13名患者中有6名报告严重TEAE。在1名或多名患者中报告了以下严重TEAE：肺炎（3人）、脱水（2人）、急性呼吸衰竭（2人）、呼吸窘迫（2人）、支气管炎（1人）、心脏骤停（1人 ）、肠胃炎（1人）、低血糖症（1人）、呼吸衰竭（1人）。