背景
Friedreich共济失调（FRDA）是一种最常见的常染色体隐性遗传性的共济失调，通常在青少年时期发病，发病年龄从2-3岁到25岁后均有可能；呈缓慢进展性发展，最常累及神经系统和心脏。临床表现为由下肢向上肢缓慢进展的共济失调，伴锥体束征、构音障碍、反射消失和深感觉障碍等，合并骨骼畸形和心肌疾病，后者是导致患者死亡的主要原因。
Friedreich共济失调是由位于9号染色体长臂上编码Frataxin蛋白（FXN）的FRDA基因（亦称X25基因）1号内含子中（GAA）n三核苷酸动态突变重复扩增导致。正常人的GAA重复在42次以下，95%以上的患者GAA重复数达66~1700次；当GAA重复次数超过66次时，扩增的GAA形成异常螺旋结构，影响基因的转录及表观修饰，使蛋白产物（FXN）减少（≈10%-30%）。而该种蛋白参与多种线粒体活动，例如铁硫簇合物的铁代谢与调控，ATP的合成及氧化应激的控制。因此FXN水平的下降，引起脊髓、小脑和心脏等部位的细胞分化线粒体功能障碍而致病。
目前，还没有获批的特效药物可用于治疗及延缓疾病的发展；考虑到导致疾病的主要原因是由于Frataxin蛋白水平的下降，因此如何恢复Frataxin蛋白到正常生理水平成为治疗FRDA的主要目标。
近期发表在Movement disorders上的一篇研究通过药物重定位方法，筛查已获FDA批准的药物库（含853种药物），拟发现可能治疗FRDA的药物
方法学
结果
1. 在不同细胞系中，依曲韦林均能促进细胞内FXN前体积聚，并在24小时之内前体蛋白可转化成为成熟FXN，蛋白上升率约为50%；
在所有测试的细胞系中，依曲韦林能够持续促进细胞内FXN蛋白浓度的显著增加；经实验证实，该药不会改变新生FXN mRNA的数量，也不会影响FXN转录的稳定性，因此，研究者认为依曲韦林可能能够增加FXN mRNA的翻译效率，从而增加其蛋白的浓度； 此外，当药物浓度为300nM时，细胞内即可出现显著的前体蛋白浓度增加，而聚集的FXN蛋白前体在24小时内可转变成成熟FXN，且在长达96小时内的细胞培养中未发现任何毒性反应；
2. 依曲韦林治疗下的细胞产生的FXN蛋白，可修复相关线粒体障碍的功能，提高顺乌头酸酶的活性及对氧化应激导致细胞死亡的敏感性；
通过比较经依曲韦林（Etravirine）干预后的FRDA患者淋巴母细胞的顺乌头酸酶活性与其隐性基因携带者的健康母亲的淋巴细胞的顺乌头酸酶活性，发现：经该药干预48h后，其顺乌头酸酶活性与健康对照细胞无明显差异。这在一定程度反应该药可修复线粒体功能障碍。此外，还发现FXN浓度升高的患者淋巴母细胞可抵制H2O2诱导的细胞死亡，提示该药可促进细胞的抗氧化能力，增加对氧化应激导致细胞死亡的敏感性。因此依曲韦林可以明显纠正由于FXN蛋白缺乏导致的FRDA患者细胞功能障碍。
讨论及结论
Friedreich共济失调尽管作为最常见的遗传性共济失调，目前仍无特效药。该项研究利用药物重定位的方法，高通量筛查经FDA批准的853例药物后发现，依曲韦林（Etravirine）可使FRDA患者细胞内的FXN蛋白恢复至生理水平并增加其抵抗氧化应激的能力、铁硫簇合物中酶的活性，恢复线粒体功能，与此同时，实验中没有发现药物带来的任何毒性反应，依曲韦林也不会影响细胞的活性。
综上所述，该药物的特点是安全性好，毒性低，是开发新的FRDA治疗方法的一个很有希望的候选药物。但目前只有体外实验的支持数据，在进入临床前，还应进行相关动物实验以检测药物在体内的代谢及效果。
参考文献：Alfedi G,et al. Drug repositioning screening identifies etravirine as a potential therapeutic for friedreich's ataxia. Mov Disord. 2019 Mar;34(3):323-334. doi: 10.1002/mds.27604.
