一项在杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD)小鼠模型中进行的新研究报告：使用基因工程工具在恢复dystrophin蛋白的同时提高utrophin蛋白水平，能够比仅使用一种方法更好地改善肌肉功能。

这项研究发表于《人类分子遗传学》（Human Molecular Genetics）杂志，标题为：“Utrophin和dystrophin联合治疗杜氏肌营养不良症的潜力”。

目前dystrophin替代方法治疗DMD存在局限性，比如不适用于特定的患者子集；而基因疗法则存在效率低和对纤维化（瘢痕化）肌肉靶向性差等问题。这些疗法都无法提供与DMD患者所缺失全长dystrophin相同的益处。

临床前研究提示，包括微dystrophin（micro-dystrophin）在内的联合疗法，能够产生比单一疗法更大的益处。但它们需要使用两种病毒载体，这可能会阻碍它们的常规临床应用。

Utrophin是一种结构和功能均与dystrophin相似的蛋白质。作为修复过程的一部分，其水平会在营养不良的肌肉中上升。在更早期的一项小鼠研究中，过量产生utrophin能够缓解疾病相关改变，而且耐受性良好，因而支持为DMD患者开发基于utrophin的疗法。

DMD携带者和轻度贝氏肌营养不良症（BMD）患者显示：utrophin和dystrophin可在同一肌纤维的肌膜上产生。

因此，牛津大学研究团队使用小鼠来探索将dystrophin修复与增加utrophin表达相结合的益处。

“据我们所知，我们的‘概念验证’研究是首次尝试结合两种DMD治疗策略来靶向该病的主要缺陷，”研究人员写道。

考虑到骨骼肌中的utrophin水平不同，研究团队使用了DMDmdx小鼠模型和野生型（正常）小鼠，这两种小鼠都经过基因改造，以产生高于正常水平的utrophin。

结果显示，与拥有中等水平utrophin的野生型小鼠不同的是，拥有高水平utrophin的小鼠体内的dystrophin明显减少。研究人员表示，这提示utrophin和dystrophin在肌膜（肌肉细胞的膜）上结合位点的数量是有限的，而且“utrophin和dystrophin的表达可能是内在联系和协调的，”研究人员写道。

“因此，utrophin上调策略可能适用于病情较轻、拥有较低水平dystrophin的BMD患者，”他们补充道。

进一步的测试表明，中等和高水平的utrophin对mdx小鼠的肌肉功能有类似程度的改善。这些影响在拥有dystrophin的野生型小鼠中更为明显，“说明了utrophin/dystrophin结合的益处，”研究人员说道。

随后的实验评估了单剂量P-PMO化合物治疗后，使用外显子跳跃（使细胞机器“跳过”基因中的缺陷点）恢复DMD小鼠模型中dystrophin的效果。这导致mdx小鼠胫骨前肌（小腿）中的dystrophin产生恢复33-34%，而且utrophin的中度或更高的增加没有改变这种情况。

利用外显子跳跃恢复dystrophin水平能够保护小鼠肌肉功能，其程度与诱导产生中等/高水平utrophin相似。重要的是，与只恢复dystrophin或只增加utrophin的小鼠不同，联合使用这两种方法能够将肌肉功能完全恢复到正常水平。中等和高水平增加utrophin的效果相似。

“我们首次证明，utrophin和dystrophin在相同的定位表达，而且靶向DMD的主要原因，可以联合使用，并能够提供超越常规状况的附加和额外功能优势，”研究人员写道。

“因此，这种联合治疗可以带来附加的功能益处，并为将来基于dystrophin和utrophin策略的潜在组合铺平了道路，”他们总结道。

外文：Raising Both Dystrophin and Utrophin Levels May Rescue Muscles in DMD, Mouse Study Suggests