日前，Sarepta Therapeutics公司宣布，该公司治疗杜兴氏肌肉营养不良症（DMD）的靶向RNA疗法casimersen（SRP-4045），在名为ESSENCE的临床研究中获得积极中期结果，显着增强患者肌肉中抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的表达水平。基于这一结果，该公司计划在今年年中向FDA递交新药申请（NDA）。FDA可能以抗肌萎缩蛋白的表达水平作为替代终点，批准这一和其它治疗DMD的在研疗法。这可能进一步加快DMD疗法的研发和审评速度。

DMD是一种致命的进行性肌萎缩疾病。它是由于表达抗肌萎缩蛋白的基因出现突变而导致抗肌萎缩蛋白缺失造成的。抗肌萎缩蛋白虽然只占整个肌肉蛋白的0.002%，但是对加强和保护肌纤维至关重要。DMD患者的肌无力会从下肢逐渐蔓延到手臂、脖子和身体的其它部位。患者通常在30岁左右因为呼吸或心力衰竭而去世。

Sarepta公司开发的casimersen是该公司开发的二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物（PMOs），它通过与mRNA前体结合，改变mRNA前体的剪接过程，让生成的成熟mRNA跳过了携带基因突变的45号外显子。通常45号外显子上的基因突变导致抗肌萎缩蛋白无法生成，而casimersen疗法恢复抗肌萎缩蛋白的生成，虽然生成的蛋白缺少了45号外显子编码的氨基酸，但是它们仍然保有一定功能，所以可以减轻DMD患者的症状。

在名为ESSENCE的随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验中，适用于接受45号或53号外显子跳跃疗法的DMD患者接受了casimersen或golodirsen的治疗。在于FDA讨论后，Sarepta对接受casimersen治疗的DMD患者的抗肌萎缩蛋白水平进行了中期分析，探索以这一蛋白水平作为替代终点递交NDA的潜力。

试验结果表明，使用蛋白免疫印迹检测，接受casimersen治疗的患者在接受治疗48周后，平均抗肌萎缩蛋白水平从基线水平的0.925%上升到1.736%（p<0.001）。同时casimersen组患者的抗肌萎缩蛋白水平显着高于安慰剂组（p=0.009）。

使用RT-PCR检测，所有接受casimersen治疗的患者体内跳过45号外显子的mRNA水平都比基线有显着提高（p<0.001）。而且含45号外显子跳跃的mRNA水平与抗肌萎缩蛋白水平之间有统计显着的正相关关系。

“Casimersen的试验结果和今年早些时候为golodirsen提交的新药申请进一步验证了我们的RNA研究引擎，”Sarepta公司总裁兼首席执行官Doug Ingram先生说：“如果golodirsen和casimersen获得批准，美国大约三分之一的DMD患者可能从我们的RNA疗法中获益。我们将继续致力于显着改善世界各地尽可能多的DMD患者的生活。”