麻省总医院（MGH）的一个研究小组最近提出：靶向小胶质细胞中的免疫检查点——一种调节免疫系统活性的分子——可以减少重要神经退行性疾病的炎症方面，比如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

Nature Neuroscience杂志，文章中他们讨论了小胶质细胞不受控制的活动如何促进这些和其他神经退行性疾病中的神经变性。

“小胶质细胞有三个基本功能：一是‘哨兵’功能，调查和感知大脑内的变化；二是‘滋养者’功能，通过清除濒死细胞和碎片等行为促进神经元健康；三是‘战士’功能，保护大脑对抗感染和毒素的侵害，”该报告高级作者、MGH免疫学和炎症疾病中心以及传染病科Joseph El Khoury博士解释说，“在健康大脑中，小胶质细胞中的免疫检查点可以控制‘战士’功能。这些免疫检查点的毁坏会启动或传播神经变性。”

虽然小胶质细胞长期以来被认为是大脑的先天免疫细胞，但MGH研究小组首次根据细胞内基因表达的模式描绘了这三种功能。在详细介绍小胶质细胞如何实现这些功能后，作者们回顾了几种神经退行性疾病中这些过程是如何出现问题的：

1. 在AD中，小胶质细胞在β-淀粉样蛋白斑块周围积聚，几种小胶质细胞基因突变会增加该病的发病风险。当小胶质细胞的数量无法跟上β-淀粉样蛋白的持续产生时，会导致炎症因子的释放，从而损害小胶质细胞的“滋养者”功能，并最终将它们转化为引起持续、破坏性神经炎症的疾病相关形式；

2. 在PD中，活化的小胶质细胞在黑质（该病中受损的大脑结构）中大量存在。PET研究显示在疾病早期广泛存在炎性小胶质细胞，并且有证据提示：与AD中可见的相同的“双刃剑”情况——最初的保护性小胶质细胞逃避监管，导致持续的破坏性神经炎症——也出现在PD中。

3. 在ALS中，在患者脑中受损神经元附近发现了炎性小胶质细胞。在携带突变SOD1基因（引起遗传形式ALS的突变基因中的一种）的小鼠模型中，已经发现小胶质细胞在疾病发生时是保护性的，但在较后阶段则具有神经毒性。

研究人员还描述了最初的保护性小胶质细胞如何逃避监管并在多发性硬化症、亨廷顿舞蹈症和其他一些神经退行性疾病中变得具有破坏性。

该小组确定了小胶质细胞中三个潜在的免疫检查点 ——1. Trem2，调节全部三种功能；2. Cx3cr1，调节“哨兵”和“滋养者”功能；3. 颗粒体蛋白前体通路（progranulin pathway），同样调节“哨兵”和“滋养者”功能。有证据表明在AD、ALS和其他疾病中，Trem2和颗粒体蛋白前体会出现调节异常；而且已知Cx3cr1可改变AD、PD、ALS和其他疾病动物模型中的病程。

虽然最近获得诺贝尔医学奖的癌症免疫检查点疗法旨在抑制那些阻止免疫系统攻击肿瘤细胞的检查点，但在神经退行性疾病中，目标是激活那些能够减少甚至潜在消除失控的神经炎症，并将小胶质细胞恢复到健康神经保护状态的检查点。El Khoury和他的同事们正在努力增进对小胶质细胞如何促进神经变性的理解。

“分析几种疾病状态下小胶质细胞基因转录和调节的模式，理解这些模式如何可能因老化和疾病进展而发生改变，并将这些变化与小胶质细胞行为联系起来，是至关重要的，”他接着说，“将动物模型研究扩展到人类患者仍然是一项挑战，需要开发基于患者样本和额外成像及分析技术的新型可靠的细胞模型。将小胶质细胞整合到三维类器官（从活组织中生长出来的微型器官）的新技术是需要实现的下一个关键突破。”El Khoury是哈佛医学院医学副教授。

外文：Regulating microglial activity may reduce damaging inflammation in neurodegenerative diseases