FXN基因在弗里德希氏共济失调（Friedreich’sataxia）中发生突变，而一种利用基因工程蛋白的治疗方法可显著提高该基因的表达，使得患者细胞和该病小鼠模型产生更多的frataxin蛋白。

这些发现提出了一种设计基因疗法来治疗弗里德希氏共济失调的方法。

该研究发表于期刊《分子疗法-核酸》（MolecularTherapy – Nucleic Acids），标题为《通过白金版TALE-VP64s或白金版TALE-SunTag诱导弗里德希氏共济失调细胞增加frataxin蛋白表达》（Increased FrataxinExpression Induced in Friedreich Ataxia Cells by Platinum TALE-VP64s orPlatinum TALE-SunTag）。

FXN基因含有产生frataxin蛋白的指令，该蛋白对于细胞“能量工厂”线粒体发挥正常功能至关重要。

虽然frataxin蛋白存在于许多细胞中，但它大量产生于心脏、肝脏、胰腺、脊髓和控制运动的骨骼肌中。

弗里德希氏共济失调中最常见的突变会改变FXN基因序列，损害基因表达（读取基因信息以合成蛋白质的过程）的启动。

该突变会导致frataxin蛋白的生成降低至正常水平的4-29%。

加拿大研究人员开发出一种方法，通过使用被称为转录激活因子样效应物（TALEs）的特殊蛋白来增加FXN基因的表达。

TALEs是一类天然存在的DNA结合蛋白，可以被很容易地定制以识别特定DNA序列。自发现以来，TALEs已被研究人员广泛应用到多个方面，例如诱导特定基因突变，或创造人工转录激活因子（TA）——结合到基因DNA序列促进其表达和蛋白生成的蛋白质。

该研究团队使用了一种改进版本的TALEs，即白金版TALEs（platinum TALEs），据报告可以强力结合到DNA。

他们创造出一系列融合两种天然TA的白金版TALE蛋白，这两种TA能够召集其它转录因子并增加FXN基因表达的启动，由此提高frataxin蛋白水平。这些被命名为白金版TALE-TAs的融合蛋白靶向FXN基因的不同序列。

研究人员最初在实验室培养和衍生自一名弗里德希氏共济失调患者的细胞中测试了这些蛋白，以筛选其中增加FXN表达作用最强的种类。

之后，研究人员在衍生自4名弗里德希氏共济失调患者的细胞和一种小鼠模型中评估了这些蛋白的疗效。

结果表明，白金版TALE-Tas增加了患者细胞和小鼠模型中FXN基因的表达。这种增加提高了细胞线粒体活性，提示这种方法有潜力缓解疾病症状并潜在延缓疾病进展。

研究人员还发现，在小鼠模型中同时使用两种最佳白金版TALE-Tas治疗时的结果甚至更好，能够显著增加FXN基因的表达和frataxin的生成。肌肉中frataxin蛋白水平增加35倍，心脏中增加10倍，肝脏中增加3倍，脑中增加2倍。

研究人员认为，这些结果强有力地表明，基于这种方法开发的基因疗法可能是靶向弗里德希氏共济失调根本病因——FXN基因表达受损——的有效策略。

研究团队计划在不同的弗里德希氏共济失调小鼠模型中开展进一步测试，并改进白金版TALE-Tas的大脑递送。

外文：Gene Therapy Approach in Early Tests Shows Potential to Raise Frataxin Protein Levels in Cells