Dravet综合征流行病学

Dravet综合征又称婴儿严重肌阵挛性癫痫（SMEI），是一种临床少见的难治性癫痫综合征，可导致严重的癫痫性脑病，其中80%的患者在SCN1A基因中发生了突变。具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高（10岁前死亡率达10%）等特点，也是顽固性癫痫的代表。其临床特点为1岁以内起病，早期发育正常，1岁后逐渐出现智力运动发育落后或倒退，可出现共济失调和锥体束征。总体发病率约为1/20000-40000，男：女约为2：l，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。在2018年5月22日，癫痫Dravet综合征被正式列入国家第一批罕见病目录。

药物治疗现状

Dravet综合征属于难治性癫痢，对所有抗癫痫药物均不敏感。患者由于癫痫突然猝死、长期发作、癫痫等相关事故(如溺水和感染)，也面临着15-20%的死亡率。目前， Dravet综合征 的治疗目标在于降低癫痫发作频率和减少联合抗癫痫药物的不良反应。在以往的临床治疗指南中，Dravet综合征主要采用传统的抗癫痫药物治疗。《2017年优化Dravet综合征的诊断和管理北美共识建议》中，Dravet综合征的患儿推荐丙戊酸或氯巴占作为一线治疗药物。然而，现有的治疗药物临床证据均较弱，缺乏严格的临床研究，其推荐主要来自专家共识。根据相关回顾性临床研究结果显示，丙戊酸和氯巴占用于Dravet的治疗效应率大约在22.2-30%左右，在癫痫频率和严重程度的降低方面只有轻中度疗效，通常需要进一步的二线治疗或多个药物联合用药的三线或四线治疗。

首个获批Dravet综合征治疗药物——Epidiolex

Epidiolex（cannabidiol）主要成分是大麻二醇（CBD），是大麻类植物中的一类物质，从大麻中纯植物提取。大麻在医药上已经应用了数千年，它也是当今西方社会滥用最多的成瘾性药物。但大麻二酚不会带来四氢大麻酚（THC）造成的神经刺激效果，没有成瘾性。且在2017年10月，世界反兴奋剂机构（WADA）将正式把大麻二酚（CBD）即大麻素从“违禁物质清单”中删除，该决定将从2018年1月1日起生效。

大麻二醇（CBD）用于治疗Dravet综合征共开展了两项III期研究，GWEP1332（NCT02091375）和GWEP1424（NCT02224703），目前已公布了第一项GWEP1332的研究结果。

在GWEP1332III期临床研究，Epidiolex或安慰剂添加至目前的抗癫痫治疗药物中，患者当前中位服用3种AEDs，既往失败的AEDs中位数为4种以上。研究结果显示，CBD组患者每月发病次数从12.4次降到5.9次，而安慰剂组从每月14.9次降到14.1次。43%的CBD组患者发病次数减半，而安慰剂组只有17%患者发病次数减半。不良反应发生率达60%，多数为轻中度，罕见的肝毒性。

另外，大麻二酚可显著的提高氯巴占（提高60%）及其代谢产品N-去甲基氯巴占（提高仅500%）的活性，在联合大麻二酚时可显著降低氯巴占的剂量。

大麻临床用于癫痫的治疗已有较早的历史，临床中有较多文献的报道，GW公司仅花了3.5年的时间即将Epidiolex从IND临床推向NDA。  

来源：公司官网 

Epidiolex同时获批的还包括用于Lennox-Gastaut综合征治疗的适应症。在其公司的开发计划中，还有一项用于结节性（脑）硬化（TSC）处于III期阶段。基于该产品获批及在研适应症的临床未满足需求，分析师给予预测，该药物将成为10亿以上的重磅药物。

低剂量减肥药盐酸芬氟拉明——ZS008

芬氟拉明（Fenfluramine），是一种苯丙胺类食欲抑制药，于1973年在美国市场面世用于减肥。其通过提高神经递质血清张力素水平，从而增加饱腹感而抑制食欲，进而达到减肥的效用。90年代芬氟拉明和芬特明两种减肥药物组合的芬芬（Fen-Phen）减肥疗法曾经风靡一时，远比现在任何减肥药销售都好。1997年有报告指出，使用芬氟拉明可导致心脏瓣膜损害和肺动脉高压等严重副作用，30%服用芬氟拉明的减肥人士中出现心电图异常，所以之后这个药迅速被美国和其他国家相继禁止使用。

然而，芬氟拉明是为数不多的在遭遇严重不良反应被撤市后，又将重返市场的药物。ZS-008项目最早是由Brabant Pharma公司根据医生零星报道，将芬氟拉明降低剂量（不良反应具有剂量依赖性），同时改为口服液剂型，用于难治性癫痫Dravet综合征患者中的研究。

2013年11月，Brabant Pharma公司报道，针对15位Dravet综合征的患者长期服用低剂量的芬氟拉明，结果显示67%的患者至少1年之内没有癫痫发作，平均没有癫痫发作的时间更是长达5.5年。87%的患者的癫痫发病频率降低了75%。

2014年10月，Zogenix公司从Brabant Pharma花费重金买下的ZX-008项目，并直接进入后期临床阶段的研究。

2017年9月，Zogenix公司公布了第一项达到主要终点的III期研究结果，Zogenix公司股票暴涨170%。并基于这项III期结果，FDA授予其Dravet综合征相关癫痫的突破性疗法地位。

2018年5月份，Zogenix公司又公布了ZX008的第二项III期临床研究结果达到了主要终点。

在公布的第一项研究中，接受0.8mg/kg/天剂量的ZX008 (每日最大剂量30毫克，为原减肥药的一般剂量)在给药的14周后，患者平均月抽搐发作率比安慰剂组降低了63.9% (p＜0.001)，每月抽搐发作频率的中位数减少了72.4%。关键次要终点是对第二组患者和安慰剂组的相同分析。接受0.2mg/kg/天剂量的ZX008患者平均月抽搐发作率与安慰剂相比降低33.7% (p=0.019)。总的来说，这些重要数据显示ZX008在Dravet综合征抽搐发作辅助治疗中的剂量反应关系。

对于芬氟拉明重新开发，很多投资者刚开始并不看好，因此，从Zogenix公司接手该项目至完成III期临床研究时，Zogenix公司的股价已翻了几翻。对于投资者们对该药物的改观，主要来自于该项目在Dravet综合征患者中治疗的现在疗效，与Epidiolex目前研究数据显示，低剂量芬氟拉明对Dravet综合征的效果更佳。

Epygenix公司——EPX系列药物

Epygenix公司是专注于DS适应症开发的公司，目前仅有3款候选药物进入临床I、II研究阶段的药物。根据该公司介绍，其主要定位于开发上市药物的新适应症的挖掘。根据其披露的信息，3款候选药物主要为通过5羟色胺通路抑制癫痫作用，其中EPX-200、EPX-300可能为已上市的减肥药进行改良。在2017年4月，FDA分别授予了EPX-100和EPX-200孤儿药地位。

临床早期阶段的在研药物

目前，在Dravet综合征开发除了以上两药物之外，处于早中期研究阶段的还包括以下几个产品：

来源：各公司官网（可能会有遗漏）

小 结：

Epidiolex和ZX-008药物的开发主要是基于已上市药物在临床研究中新机理、新适应症的发现，在投入较少资金和较短的研发周期的情况下获得的成功。临床在研的多个候选药物也均基于已上市药物或者老的靶点药物入手。对于Dravet综合征等罕见病由于患者有限、市场回报小、资金投入高和难度大等问题，一直是国内企业望而却步的一个领域。随着国家对罕见病用药开发鼓励政策的出台和逐渐落实，为解决这一未满足临床需求，采用老药的“二次开发”的思路也许是罕见病用药开发可以充分借鉴的思路。