小鼠研究显示，一种药理学测量能够减轻脆性X染色体综合征（fragile X syndrome，FXS）小鼠模型中的多种行为和细胞缺陷。FXS是最常见的遗传形式智力障碍，也是孤独症谱系疾病的主要单基因病因。

该研究结果最近在线发表于《神经精神药理学》(Neuropsychopharmacology)杂志，并将在辛辛那提NFXF国际脆性X染色体综合征大会上进行介绍。

当研究人员使用化合物GSK6A治疗缺少Fmr1基因的小鼠（一种已经确立的FXS动物模型）时，减轻了疾病的症状性行为，比如社交能力受损和决策顽固等FXS人类患者会出现的症状。

研究结果表明，GSK6A或相似化合物可能是解决FXS中认知和行为问题的可行治疗策略，（不过）需要通过临床试验进行直接测试。GSK6A能够抑制特殊形式的细胞信号酶：PI3（磷酸肌醇-3）激酶的p110β形式。一种密切相关的p110β抑制剂已经在进行肿瘤临床试验。

“我们的研究结果提示，p110β抑制剂能够被重新定位于寻求治疗FXS，并可能影响到孤独症谱系疾病中其他以该通路相似改变为特征的子类型，”埃默里大学医学院细胞生物学教授兼主任Gary Bassell博士说道。

这项研究的论文由3家实验室合作完成：其中两个埃默里大学实验室由Bassell和Shannon Gourley博士领导，另一家实验室位于辛辛那提儿童医院医学中心，由Christina Gross博士领导。

“目前还没有靶向FXS疾病机制并被证明有效的治疗方法，”Gross说，“我们认为p110β是一个合适的靶点，因为它能够被FMRP直接调控，而且在小鼠模型和患者细胞系中都被过度激活。”

虽然研究人员正在讨论p110β抑制剂治疗FXS的临床试验，但他们表示还需要在动物中进行长期研究以确保不出现任何不良副作用。

男性和女性的FXS发病率分别为1/3000和1/6000，女性患者的症状更为轻微。儿童患者会出现智力障碍和发育里程碑（比如言语）延迟。通常还会出现孤独症样特征，比如社会技能受损、厌世或社会焦虑、极度活跃和重复性行为。

FXS是由单一基因FMR1沉默无法产生RNA结合蛋白FMRP引起的。FMRP能够控制多种突触（神经元之间沟通交流的部位）处蛋白质的产生。

论文中描述的小鼠研究涵盖短期治疗（一或两次注射）。在一项为期10天的小鼠实验中，治疗使得海马体中树突棘的密度正常化，树突棘是过量存在于缺乏FMRP的小鼠模型和FXS人类患者中的突触结构。

博士后研究员Anwesha Banerjee博士在Bassell实验室开展了实验。其他做出贡献的研究人员包括：辛辛那提儿童医院医学中心博士后研究员Durgesh Tiwari博士、研究生Angela White和纽约大学Eric Klann博士。

论文还描述了在Gourley实验室进行的小鼠认知灵活性测试，评估小鼠对食物奖励机制改变的适应状况。在社会互动测试中可以看到GSK6A影响小鼠行为的另一个例子。

试验给小鼠两个选择：与陌生小鼠共处一室或与一个物体共处一室。正常小鼠更愿意与伙伴待在一起，而缺少FMRP的小鼠则表现出没有偏好，但在测试前一小时给予GSK6A治疗后，它们的社会偏好增加。该药物实际上会减少正常小鼠的社会偏好。

“PI3激酶可能需要以其多种形式在突触处保持严格平衡，”Bassell说，“过多或过少都会导致问题，特别是对于复杂行为。我们认为以FXS中过量的p110β为靶点，能够恢复与FMRP缺乏有关的上游和下游缺陷之间的信号。”

虽然PI3是一种重要的细胞酶，Bassell强调，但p110β只是其4种形式之一。研究人员表明，GSK6A只是选择性的针对p110β，产生毒性的可能性较小，但对其潜在毒性的进一步研究是非常必要的。

该论文还包括其他生化检查，比如脑组织切片中蛋白质合成的调控，对声音触发癫痫的敏感性和行为（比如梳理或筑巢）等。

至于临床试验，FXS群体之前一直是失望的。基于小鼠模型中令人振奋的研究，mGluR5谷氨酸受体靶向药物已经在青少年和成人中进行了测试，但没有表现出明确的益处。最近的再次评估提示结果测量的选择、研究参与者的年龄和药物耐受性可能会有影响。

“我们不能只用小鼠行为测试来理解药物的作用，”Bassell说，“拥有分子、细胞、神经生理学表型至关重要，这也是我们和其他研究人员需要努力的地方，”他补充说，结合从诱导多能干细胞衍生的人类神经元模型，可能是互补性的。

Fragile X: New drug strategy corrects behavioral + biochemical measures in mouse model

译：陈珮瑶 校：曹文东