亚历山大病（Alexander disease）这一罕见神经系统疾病与阿尔兹海默症（Alzheimer's disease）、帕金森病（Parkinson's disease）和肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）属于同一疾病组。

前不久，希望之城（City of Hope）研究人员开发出一种为该疾病评估可能疗法的干细胞模型。

图：亚历山大病患者干细胞衍生的星形胶质细胞（绿色）抑制了前体细胞的生长，该前体细胞随后将分化为髓鞘并加速大脑的沟通交流网络。

该发现使得资深作者Yanhong Shi博士及其同事们距离找到延缓或治疗阿尔兹海默症和其它神经退行性疾病的方法更近了一步。

由于亚历山大病病理相对简单，该团队从该病着手研究。在亚历山大病中，星形胶质细胞中的突变会抑制一种随后转变为髓鞘的前体细胞，而髓鞘是促进大脑网络内沟通交流的脂肪鞘。

“大部分ApoE4存在于星形胶质细胞中，是一种已知会增加阿尔兹海默症风险的基因变异，”希望之城干细胞生物学部门主任Shi博士说，“所以如果我们了解星形胶质细胞如何工作，我们就能开发出针对亚历山大病甚至阿尔兹海默症和ALS等其它涉及星形胶质细胞疾病的疗法。”

该项研究8月2日发表于《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志，被认为首次克服了重大挑战，了解到星形胶质细胞中的GFAP基因突变如何抑制正常髓鞘分布。

在此之前，科学家们无法建立动物模型来观察该病的疾病路径。因此，研究领导作者Shi，Li Li和她实验室的研究生以及同事们创造了一种干细胞模型，为亚历山大病疾病通路提供深入见解。他们还开发了一个用于为相关神经退行性疾病评估治疗性干预的平台。

研究员们培养了携带GFAP基因突变的患者源性干细胞，并将其与取自亚历山大病患者的脑细胞进行平行比较，发现两个模型都存在一种名为罗森塔尔纤维（Rosenthal fibers）的疾病相关蛋白质沉积。

研究员们使用CRIPSR/Cas9基因编辑来纠正病变星形胶质细胞中的GFAP突变，发现对GFAP突变的纠正减少了疾病相关蛋白质沉积。接下来，他们使用这种新发现的干细胞疾病模型来检测亚历山大病如何发生发展。

在亚历山大病中，星形胶质细胞抑制了“少突胶质细胞前体细胞”的生长，而该前体细胞随后将分化为髓鞘并加速大脑的沟通交流网络。通过比较源于亚历山大病患者和健康对照者干细胞的星形胶质细胞中不同的基因表达，研究员们发现GFAP突变的星形胶质细胞会分泌CHI3L1蛋白——一种会抑制神经发育相关过程（包括髓鞘形成）的神经炎症标志物。

Shi博士指出，靶向CHI3L1的疗法也许能够治疗亚历山大病或缺乏髓鞘的脑白质营养不良疾病（leukodystrophic diseases）。

“尽管多年来神经元一直是研究热点，但越来越多的研究发现星形胶质细胞在正常脑功能和神经疾病中扮演着重要角色，”Shi博士说，“星形胶质细胞占大脑细胞的很大一部分，而且在神经炎症中很重要。

NEW STEM CELL MODEL CAN BE USED TO TEST TREATMENTS FOR A RARE NERVOUS SYSTEM DISORDER

译：林萍萍 校：曹文东

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