近日，一项由伦敦大学学院（UCL）、KK 妇女儿童医院（KK Women’s and Children’s Hospital）和新加坡国立大学卫生系统（National University Health System in Singapore）领导的新研究发现，胚胎基因疗法（fetal gene therapy）可以预防小鼠中被称为戈谢病（Gaucher disease）的致命神经退行性疾病。

该研究今日发表于《自然•医学》（Nature Medicine），强调了胚胎基因疗法在子宫内预防和治疗人类新生儿致命神经退行性疾病的潜力。

戈谢病是一种因葡糖脑苷脂酶（GCase）缺乏而导致的不可逆、遗传性基因代谢紊乱疾病。GCase是一种分解脂质化学物质葡萄糖脑苷脂（GBA）的酶。由于身体不能分解这种化学物质，富含脂肪的戈谢细胞会在脾脏、肝脏、骨髓和神经系统中积聚，造成骨病、贫血、疲劳、眼病、癫痫发作和脑损伤。

编码GCase 酶的GBA 基因中的突变，不仅会导致戈谢病中GCase缺乏，也是帕金森病的危险因素。

该研究资深作者、UCL药学院Ahad Rahim博士解释说：“虽然一些轻度形式戈谢病的症状可以在产后进行治疗，但更严重形式的戈谢病会导致早发、不可逆转的神经退行性病变，目前无法治疗而且对婴儿经常是致命的。能够尽早提供治疗对于缺乏再生能力的大脑至关重要。”

科学家们使用一种病毒载体将基因物质递送到患有 GBA突变所致神经性戈谢病的胚胎小鼠的大脑中。接受基因疗法治疗的小鼠表现出较少的大脑退化，存活时间比未经治疗的小鼠要长得多。

UCL女性健康研究所Simon Waddingdon博士说：“我们发现，接受腺相关病毒（AAV）载体注射的小鼠分解脂质化学物质的能力更强，而且重新表达了GBA基因。”

“在子宫内接受注射的小鼠出生后至少存活18周，而未经治疗的小鼠存活时间约为15天；子宫内接受注射的小鼠没有神经退行性病变的体征，能够生育而且拥有活动能力正常。新生干预也能救治小鼠，但效果差一些。”

鉴于小鼠中有前景的结果，来自新加坡的团队在妊娠早期的非人类灵长类动物（NHP）中进行了测试。在这个妊娠阶段，可以对研究对象进行遗传病的临床诊断，并且这个阶段NHP体内的免疫系统对基因疗法也更敏感。该研究涉及NHP的使用，因为它们的中枢神经系统和其它器官的发育与人类相似，允许在胚胎基因转移中获得精确的模型。

研究团队表明，使用已经建立的临床方法将病毒载体递送到正在发育的大脑是可行的，可以使转基因在发育中的大脑里分布。

“猕猴在子宫内拥有与人类非常相似的神经、免疫和生理发育时间线，这使得猕猴成为临床前研究的精确模型。我们使用了一种临床相关的方法，有效地利用AAV载体将GBA基因递送到大脑。

KK妇女儿童医院生殖医学科高级顾问Jerry Chan副教授说：“这种新方法给戈谢病和其他可以使用胚胎基因疗法潜在治疗的先天性代谢缺陷带来了希望。”

该研究团队还包括来自伦敦国王学院、帝国理工学院、牛津大学和一个国际研究小组的科学家们，研究团队目前正在与Apollo Therapeutics公司合作为戈谢病开发基因疗法。

戈谢病协会（Gauchers Association）主席Dan Brown补充说：“从很早的阶段开始，协会就作为项目的一部分参与进来，为项目提供了最初的资金，使团队能够开始研究，很高兴能听到今天公布的有希望的结果。”

原文：Fetal gene therapy prevents fatal neurodegenerative disease

译：崔璨  校：曹文东