1957 年的伦敦，一对健康的父母诞下了一个叫 K.F.的男婴。刚出生的 7 周，K.F.和千千万万个同一天出生的婴儿一样，能吃能睡，发育正常。

然而接下来，他就开始间歇性地呕吐，并拒绝进食。8 个月时，K.F.出现智力和运动发育迟缓、肌张力低下、肝肿大、代谢性酸中毒等多种症状，医生却一直无法找到病因。2 岁时，病情突然恶化，在剧烈呕吐导致的多器官衰竭后，K.F.永远离开了这个世界。

揪出真凶

是什么病让一条新生命戛然而止，这个谜直到 7 年后的 1966 年才解开。研究人员在 K.F.留存的血浆标本中发现了过量的甲基丙二酸，而这正是 K.F.的病因。这种疾病也因此被命名为甲基丙二酸血症 [1]。

甲基丙二酸从何而来

甲基丙二酸是人体内的一种代谢产物。正常情况下，体内产生的少量甲基丙二酸能及时排出体外，不会造成任何危害。而甲基丙二酸患者由于代谢缺陷，正常的代谢途径被破坏，使甲基丙二酸大量产生，释放到血液中，并蓄积到身体的各个器官。

甲基丙二酸蓄积在脑、肝脏、肾脏等脏器后，会对脏器产生毒性作用，从而产生一系列复杂的临床症状。患儿多在一岁内发病，致死率可达 36% [2]。经治疗存活的患者，也可能存在不同程度的智力和运动残疾。

患病原因

甲基丙二酸血症是一种隐性遗传病。患者出现代谢缺陷，进而患病的根本原因，是由于父母把携带的变异基因遗传给了患者。

K.F.的父母都是健康人，且在 K.F.之前，他们已生育过一个健康的孩子。为什么只有 K.F.患病呢？甲基丙二酸血症到底是如何遗传的？

暗渡陈仓的隐性遗传

人体内的基因都是成对存在的。如果一个人的一对基因中，一个是正常基因，另一个含有致病变异，那这个人就是该病的携带者。

K.F.的父母就是甲基丙二酸血症的携带者。携带者不会患病，与健康人无异；但如果两个携带者婚配，就有 25%的几率同时把变异基因遗传给孩子，继承了两个变异基因的孩子就会患病。

关注自己的携带状况至关重要

正是由于携带者不会患病的隐蔽性，多少健康夫妇，在不知道自己是携带者的情况下，和 K.F.的父母一样在不知不觉中生育了甲基丙二酸患者，让整个家庭被恶疾的阴霾笼罩。由此可见，通过基因检测，提前了解自己和配偶的携带情况至关重要，如果双方都是甲基丙二酸血症的携带者，可在医生的帮助下，制定合理的生育策略，控制生育风险。

在中国人群中，甲基丙二酸血症最常见的致病基因是 MMACHC，在患者中的占比达 69% [3]。而 MMACHC 基因上的 rs587776889 位点是中国患者中的热点变异，其突变频率可达 34.7%-53.6% [4-6]。选取 rs587776889 这个热点以及 MMACHC 基因上另外两个在中国患者中有过报道、并具有一定频率的位点进行检测，以此帮助用户了解自己的携带情况，以及生育甲基丙二酸患者的可能性。

1957 年的 K.F.父母，由于不知道自己是携带者，对于 K.F.的患病，没有任何的心里预期和预防措施，实属无奈。今天，随着研究的深入，甲基丙二酸血症的发病风险已经可以通过携带者筛查来控制，希望 K.F.的悲剧不再重演。

郑大一附院已开展该病的基因检测及产前诊断。

参考文献：

1.Oberholzer VG, Levin B, Burgess EA, Young WF. Methylmalonic aciduria. An inborn error of metabolism leading to chronic metabolic acidosis. Archives of Disease in Childhood. 1967;42(225):492-504.

2.WANG Fei,韩连书.甲基丙二酸血症诊治研究进展[J].临床儿科杂志,2008,(8):724-727.

3.刘怡,刘玉鹏,张尧,宋金青,郑宏,董慧,马艳艳,吴桐菲,王峤,李溪远,等.中国 1003 例甲基丙二酸血症的复杂临床表型、基因型及防治情况分析[J].中华儿科杂志,2018,56(6): 414-420.

4.Liu MY, Yang YL, Chang YC, Chiang SH, Lin SP, Han LS, Qi Y, Hsiao KJ, Liu TT.Mutation spectrum of MMACHC in Chinese patients with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria.J Hum Genet. 2010 Sep;55(9):621-6.

5.王彩君,程秀永,康文清,张耀东.甲基丙二酸血症并同型半胱氨酸血症患儿临床及基因分析[J].医药前沿,2017,(34):16-17.

6.王斐,韩连书,胡宇慧,杨艳玲,叶军,邱文娟,张雅芬,高晓岚,王瑜,顾学范.甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症患儿基因突变分析[J].中华儿科杂志,2009,(3):189-193. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2009.03.008.

文章转载自郑大一附院遗传与产前诊断中心（微信公众号）