范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）是一种由修复DNA的缺陷基因导致的罕见病，可引发骨髓衰竭、发育异常，并增加肿瘤风险。使用全基因组方法，奥地利科学院分子医学研究中心（CeMM）的研究人员们系统地筛查了一种可能拯救该病的额外基因的丢失并找到了该基因。
该基因相对应的蛋白被证明可以作为治疗FA的潜在靶点。该项研究发表于《自然通讯》（Nature Communications）。
DNA修复对健康生命体至关重要。每天都有成千上万的DNA链受损。因此，在进化过程中形成的各种修复机制使得细胞能够迅速反应并修补受影响的DNA链也就不足为奇了。当这些修复机制失灵时，它们的重要性则变得显而易见——FA患者无法修补DNA交联，在大多数病例中最终会导致肿瘤，目前还没有治愈该病的疗法。
受损DNA及其复杂的修复机制是CeMM首席研究员Joanna Loizou团队的研究重点，而找到治疗FA的新分子靶点则是他们的目标之一。在他们最新发表于《自然通讯》的研究中，这些研究人员旨在找到与病变FA基因相互作用并对疾病表现至关重要的额外基因。
那么，如果将这些额外基因摧毁，细胞就能恢复修复DNA交联的能力。该研究项目是与来自剑桥大学、莱顿大学医学中心、加利福尼亚大学、多伦多大学和CeMM的JörgMenche研究小组的科学家们合作进行的。
这些科学家和CeMM博士生Lydia Garcia-Robinson以及Loizou实验室前博士后Georgia Velimezi作为共同第一作者，开发出一个新型基因筛查平台，该平台使用一种通过基因捕获途径实现插入突变的全基因组功能缺失方法，在每个基因仅包含一个拷贝的特殊FA缺陷细胞系中搜索合成有活性的相互作用。通过该方法，研究员们发现，一种移除泛素（蛋白活性和半衰期的重要调节者）的酶，会导致FA基因缺陷。
这种酶名为USP48，当它被CRISPR/Cas9人为破坏时，FA缺陷细胞对损伤DNA的化合物不再那么敏感，并显示出增加对DNA损伤的清除。通过对其底层过程的进一步分子研究，研究员们表明，FA缺陷细胞中USP48的失活甚至可以使受损DNA的修复恢复至接近无误。
“我们的研究结果显示，USP48失活减少了FA缺陷细胞中染色体的不稳定性，”JoannaLoizou解释道，“这强调了USP48在控制DNA修复中的作用，并提示它可以作为治疗FA的潜在靶点。开发USP48抑制分子可能成为减轻FA患者症状的新的潜在方法。”
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译：林萍萍 校：曹文东
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