FDA接受镰状细胞贫血基因编辑细胞疗法BIVV003的新药临床研究申请

2018年初被赛诺菲公司（Sanofi）收购的罕见血液病药物研发企业Bioverativ公司和Sangamo制药公司（Sangamo Therapeutics,Inc.）共同宣布：美国食品与药物管理局（FDA）已经接受治疗镰状细胞贫血（sickle cell disease）候选基因编辑细胞疗法（gene-edited cell therapy）BIVV003的新药临床研究（IND）申请。

Bioverativ和Sangamo公司已经就镰状细胞贫血和β地中海贫血（beta thalassemia）基因编辑细胞疗法的研发和商业化建立了世界范围的独家合作关系，而BIVV003正是其中的一部分。

“这是FDA在不到一年时间内接受的这种基因编辑方法的第二项IND申请，也是首次接受基因编辑疗法治疗镰状细胞贫血的IND申请，”Bioverativ公司临床开发副总裁Ken Huttnner博士说，“这代表了我们在先进科学技术发展方面的贡献，同时为等待有效疗法的患者们提供了希望。我们期待推进该项目进入临床试验开发。”

“镰状细胞贫血是一种终身性的血液病，可伴有严重、痛苦而使人衰弱的并发症，因此患者急需新的、更有效的治疗选择，”Sangamo公司首席医疗官EdConner博士说，“基因编辑细胞疗法有潜力一次性为患者提供终身治疗。我们相信锌指核酸酶（ZFN）技术的精准性、高效性和特异性能够使BIVV003从其他在研基因组疗法里脱颖而出。”

BIVV003是一种运用ZFN基因编辑技术的非病毒方法。通过修饰患者前体红细胞（redblood cell precursor）中BCL11A基因内的一段短序列，BIVV003能够抑制镰状血红蛋白（sickle hemoglobin）的合成，同时将胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin）的产生重新激活到可能控制镰状细胞贫血疾病进展的水平。

此次IND申请将使得Bioverativ公司发起一项1/2期临床试验，以评估BIVV003治疗镰状细胞贫血成人患者的安全性、耐受性和有效性。此外，Bioverativ公司预计今年将在全美建立多个临床试验点。目前，Sangamo公司正在招募必须依赖输血的β地中海贫血患者进入一项1/2期临床试验，以评估ST-400疗法（该疗法使用与BIVV003相同的基因编辑方法）的安全性、耐受性和有效性。

| 关于镰状细胞贫血

全球每年有30万镰状细胞贫血患者出生，而美国有大约10万名患者。镰状细胞贫血患者发生了基因突变，导致红细胞内将氧气运送至全身细胞的血红蛋白结构发生改变。这一基因突变致使红细胞变形为异常的镰刀形或新月形，降低其载氧能力，导致慢性贫血、伴有严重疼痛的血管阻塞危象（vaso-occlusive crisis）、多器官损伤和中风等多种并发症，缩短患者预期寿命。

原文标题：Bioverativ and Sangamo Announce FDA Acceptance of IND Application for Gene-Edited Cell Therapy BIVV003 to Treat Sickle Cell Disease

译：王贝宁  校：曹文东

Alnylam公司报告向中枢神经系统递送RNAi疗法的临床前数据

新的siRNA偶联物在单次鞘内注射后可强劲、持久和广泛地沉默CNS基因转录本

公司预计2018年完成第一个CNS-靶向开发候选药物的筛选，2019年底或2020年初提交第一个IND申请，此后每年提交一个或多个INDs申请。

Alnylam制药（Alnylam Pharmaceuticals, Inc.）是一家领先的RNA干扰（RNAi）疗法公司，该公司近日宣布：实现一种新型小干扰RNA（siRNA）偶联物到中枢神经系统（CNS）的递送，并计划推进一系列试验性RNAi疗法进入临床开发。

RNAi疗法有潜力预防或逆转由显性遗传基因导致的神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症，而这些疾病目前的治疗选择有限或无法治疗。

公司计划2018年完成第一个CNS-靶向开发候选药物（development candidate，DC）的筛选，然后预计在2019年底或2020年初提交第一个新药临床研究（IND）申请，此后可能每年提交一个或多个INDs申请。Alnylam公司计划开发的CNS-导向试验性RNAi疗法新兴管线是独立于公司其它项目的。

除此之外，公司还在针对广泛的肝脏表达的疾病靶点持续推进GalNAc-偶联的siRNAs，涉及公司的遗传医学、心脏代谢疾病和肝脏传染病战略治疗领域（Hepatic Infectious Disease Strategic Therapeutic Areas, STArs）。

“在过去15年里，Alnylam已经在试验性RNAi疗法基于偶联物的递送方面取得了多项革命性的发现，为开发全新的创新性药物铺平了道路。我们已经并正在应用我们的知识，包括额外的化学进展，使siRNAs能够递送到肝脏之外的CNS，那里大量未满足的需求非常适合RNAi疗法。

随着我们开始发展CNS管线，初始的工作重点主要集中在基因验证的CNS靶点，使用生物标志物进行初步概念验证，存在高度未满足需求的疾病和可确定的监管批准和患者获得通道，”Alnylam公司研究高级副总裁KevinFitzgerald博士说，“我们相信，在Alnylam广泛的临床管线中，肝脏靶向RNAi疗法的强劲潜力、持久性和耐受性为试验性CNS-靶向RNAi疗法的未来开发奠定了坚实的基础，我们期待今年晚些时候筛选出第一个开发候选物。”

在5月7日至10日于波士顿召开的“TIDES：2018年寡核苷酸和肽疗法年会”（TIDES:Oligonucleotide and Peptide Therapeutics 2018 Annual Meeting）上，作为标题为“RNAi疗法的递送：Patisiran内外”（Delivering on RNAi Therapeutics: Patisiran and Beyond）的大会特邀报告的一部分，Alnylam公司介绍了临床前研究的初始结果。（注：Patisiran是一种治疗遗传性ATTR淀粉样变的RNAi在研新药）。

在一项大鼠临床前研究中，单次鞘内注射一种新型siRNA偶联物可以在脑部和脊髓区域广泛分布。在脑部和脊髓的所有关键解剖区域，都可以看到疾病基因转录本强劲和高度持久的沉默。

另一种siRNA偶联物证实了沉默效应的特异性，这种siRNA靶向在CNS中广泛存在的独立基因转录本。新的siRNA偶联物应用了Alnylam公司增强稳定性的化学平台，并进一步修饰以达到广泛的CNS递送和有效的神经细胞吸收。

| 关于RNAi

RNAi（RNA干扰）是一种基因沉默的自然细胞过程，代表着当今生物学和药物开发领域最有前途和发展最快的方向之一。它的发现被认为是“十年一遇的重大科学突破”，并获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。通过利用细胞中RNAi的自然生物过程，一类名为RNAi疗法的新型药物即将面世。小干扰RNA（siRNA）是调控RNAi的分子，组成了Alnylam公司的RNAi治疗平台，通过沉默编码致病蛋白的基因前体-信使RNA（mRNA），阻止致病蛋白的产生，从而在当今的药物上游发挥作用。这是一种革命性的方法，有可能改变对遗传病和其他疾病患者的护理。

原文标题：Alnylam Reports Preclinical Data Demonstrating Central Nervous System (CNS) Delivery of RNAi Therapeutics

译：严金婷  校：曹文东

本文由罕见病发展中心（CORD）编译，转载请注明出处。