临床阶段制药公司Karyopharm Therapeutics今近日宣布：公司领先的口服小分子选择性核输出抑制剂（Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE）Selinexor获得美国食品与药物管理局（FDA）快速通道地位，用于治疗已经接受过至少三种治疗方案的难治性多发性骨髓瘤（multiple myeloma）患者。

与Karyopharm公司2b期STORM（Selinexor Treatment of Refractory Myeloma）研究设计相一致的是，FDA的陈述指出，之前接受过的三种治疗方案应包括由烷化剂、糖皮质激素、硼替佐米（bortezomib，Velcade®），卡非佐米（carfilzomib，Kyprolis®），来那度胺（lenalidomide，Revlimid®），泊马度胺（pomalidomide，Pomalyst®）和达拉木单抗（daratumumab，Darzalex®）组合而成的药物配方。此外，患者应至少对一种蛋白酶体抑制剂（Velcade或Kyprolis），一种免疫调节剂（Revlimid或Pomalyst），糖皮质激素、Darzalex以及最新的治疗方法耐药（Penta-refractory，五重耐药/五药难治）。公司预计于2018年4月底报告STORM研究的顶线（top-line）数据。

FDA的快速通道项目有助于开发用于治疗严重疾病并有希望解决未满足医疗需求的药物。获得快速通道地位的药物项目将有资格被授予更多有关加快药物开发、审查和潜在批准的权限。此外，如果符合相关标准，快速通道项目还将获得加速批准、优先审查和滚动审查资格，滚动审查意为制药公司可以分阶段递交已经完成的新药上市申请（NDA）材料，而无需一次性递交全部材料后才能进行审核。

“现有治疗方法对五重耐药的多发性骨髓瘤无效，患者的病情还是会持续进展，而FDA授予Selinexor快速通道地位表明其高度认可抗癌药物Selinexor治疗这部分患者的潜力，”Karyopharm公司创始人、总裁兼首席科学官Sharon Shacham博士说，“为拯救这些目前仍无药可治的患者，我们将致力于与FDA密切协作，继续开发这种新型口服药物。”

| 关于Selinexor

Selinexor（KPT-330）是一种首创的（first-in-class）口服选择性核输出抑制剂化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（也称CRM1）发挥作用，使肿瘤抑制蛋白（tumor suppressor proteins）在细胞核中积累。这会重新激活并放大这些蛋白质抑制肿瘤的功能，并被认为能够选择性诱导肿瘤细胞凋亡，而不损伤大多数正常细胞。

迄今为止，已有超过2300名患者接受了Selinexor治疗，而且该药物也正在靶向多种癌症的多项中、后期临床试验中进行评估。在多发性骨髓瘤方面，包括Selinexor联合硼替佐米（bortezomib, Velcade®）和低剂量地塞米松的3期关键性随机临床试验（BOSTON），Selinexor联合低剂量地塞米松的STORM试验，Selinexor作为支柱疗法（backbone therapy）联合其他已批准疗法的STOMP试验。靶向其他肿瘤的试验包括治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma）的SADAL试验和治疗脂肪肉瘤（liposarcoma）的SEAL试验等。此外，还有多项1、2或3期临床试验正在计划或进行中，包括Selinexor联合一种或多种已批准疗法治疗各种肿瘤的临床试验，这些试验进一步表明Karyopharm已将Selinexor作为公司的开发重点。

原文标题：Karyopharm’s Selinexor Receives Fast Track Designation from FDA for the Treatment of Patients with Penta-Refractory Multiple Myeloma

翻译：张丽琪、王贝宁

校审：王贝宁、曹文东

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制品许可（sBLA），扩大该药用于实体瘤骨转移患者预防SRE的适应症，纳入MM患者。

此次批准，是基于关键性头对头III期临床研究Study 482的积极数据，该研究是迄今为止在MM患者群体中开展的最大规模的国际性临床研究。

Study 482是一项随机、双盲、多中心研究，在并发骨骼疾病的新诊MM成人患者中开展，比较了Xgeva相对于唑来膦酸（zoledronic acid）预防SRE的疗效和安全性。研究中，共计1718例MM成人患者随机分配至2个治疗组（每组859例），其中一组接受每4周一次皮下注射Xgeva 120mg及静脉注射安慰剂，另一组接受每4周一次静脉注射唑来膦酸4mg（根据肾功能调整）及皮下注射安慰剂。

数据显示，Xgeva与唑来膦酸在推迟首次SRE发生时间方面具有非劣效性（HR=0.98, 95%CI: 0.85，1.14；p=0.01），达到了研究的主要终点；2个治疗组发生首次SRE的中位时间相似，Xgeva治疗组为22.83个月，唑来膦酸治疗组为23.98个月。 安全性方面，Xgeva治疗组观察到的不良反应事件与Xgeva已知的安全性数据一致。最常见的不良事件（≥25%）为腹泻（Xgeva治疗组33.5%，唑来膦酸治疗组32.4%）和恶心（Xgeva治疗组31.5%，唑来膦酸治疗组30.4%）。

MM是第二大最常见血液系统肿瘤，形成于骨髓微环境中的浆细胞内，其典型特征为溶骨性病变，这也是诊断MM的标准之一（CRAB标准）。据估计，在全球范围内，每年新增11.4万例MM患者，死亡8万例。溶骨性病变常伴随于MM疾病过程，能够升高发生骨骼并发症的风险。据估计，超过95%的MM患者在疾病过程中会出现溶骨性病变。

目前，骨骼并发症的治疗方案仅限于双膦酸盐，包括唑来膦酸；这类药物通过肾脏清除，并会对肾脏产生毒性作用，这也是MM患者临床治疗中常见的一种并发症。大约60%的MM患者在疾病过程中已发生或将会发生肾脏损害。因此，在MM的临床护理中，预防骨骼并发症是一个关键方面，因为这些骨骼事件可能导致显著的发病率。

Xgeva是一种单克隆抗体药物，靶向结合RANK配体（RANKL）来抑制骨细胞（osteoclast）的形成、功能及生存，而骨细胞负责骨吸收，会破坏骨骼。骨骼并发症（例如：骨折，脊髓压迫）和放疗及骨骼手术，对于MM患者而言是灾难性的。由于许多患者会遭受肾功能损害，因此限制了其临床治疗选择。Xgeva具有独特的作用机制，能够有效预防MM患者的骨骼并发症，而且其疗效与患者肾功能状态无关，该药有望解决MM患者群体中远未满足的显著医疗需求。

原文出处：

European Commission Approves Expanded Indication For Amgen's XGEVA® (denosumab) For The Prevention Of Skeletal-Related Events In Patients With Multiple Myeloma