摘要：大部分患有罕见病的儿童，他们中的绝大多数都受到潜在遗传因素的影响。然而，用当前的知识和技术进行分子诊断仍然是一个挑战。儿科基因组学是一个目前还不成熟但迅速发展的领域，试图通过在相关研究和临床工作流程中整合下一代测序技术特别是全外显子测序和全基因组测序技术来解决这些挑战。这种复杂的多学科的方法，加上日益增长的群体遗传变异位点数据库，已经促进致病新基因发现的增加和儿童罕见遗传病诊断水平的提高。更加重要的是，对于受影响的患者家庭，更好地了解罕见病的遗传基础，意味着可以获得更准确的预后、管理、监测和遗传咨询，并激发科研人员研究新的治疗方案并提供更好的支持。

罕见病被定义为在普通人群中患病率小于1/2000的疾病。因为他们通常对生殖健康产生危害，所以这些疾病在普通人群很少见。据估计目前有7000多种罕见病，其中大约80%被认为与遗传直接相关。大多数罕见病（50-75%）影响儿童，并且很多是多种表型的严重的多系统疾病。总的来说，这些罕见病占新生儿第一年死亡率的35%，并且是儿科住院治疗的重要原因。患有罕见病的儿童三分之一寿命小于5岁。

虽然近1500个基因的罕见变异已经被证明会导致发育障碍，仍然有很多新的致病基因有待发现。准确诊断-这里定义为鉴别能够解释罕见病临床特征（表型）的精确分子病因（基因型）-是安全医疗实践的基石。对于患有罕见遗传疾病的儿童，一个明确的基因诊断可以让医生获取文献中关于管理和治疗建议的大量信息，也可以让家属加入特定疾病的支持群体，从而减少受罕见疾病影响的家庭的孤立状态。明确的基因诊断也能准确地确定现有和未来家庭成员的患病风险。然而，由于与这些疾病相关的遗传和表型的差异性以及我们认知的局限性，当前为每个患病个体进行准确诊断仍然是一个相当大的挑战。为应对这一挑战，国际罕见病研究协会（IRDiRC）在2017-2027年努力实现新愿景：“使所有罕见病患者在就医一年内得到准确的诊断、护理和有效的治疗。”

致病基因变异的范围从一个碱基对的替换、缺失或复制到结构变异和整个染色体（非整倍体）或基因组（二倍体/三倍体嵌合体）的拷贝数改变。不仅这些变异引起的患者非常罕见或极其罕见（＜1/100, 000），而且疾病的外显率和在整个疾病周期中的临床表现通常也存在不一致性。遗传性疾病的这种变异的一部分原因可以归因于位点异质性和等位基因异质性，存在极端情况。例如，临床特征“智力障碍”可由单或双等位基因中的一个或多个（>700个）不同的基因变体导致。变异的其他重要来源还包括在一个或多个其他位点（修饰因子）得变异和环境因素，目前这些难以确定和量化。因此，大多数罕见的遗传性疾病没有高度独特的临床表现，难以应用临床特征模式的识别，如生长异常、特定部位的畸形和面部特征等临床常规经典方法进行临床诊断。此外，并非所有罕见的儿科疾病都是遗传引起的。在全球范围内，还存在比例很小但很重要的致畸环境因素的影响（例如，胎儿酒精综合征，先天性弓形虫病或寨卡病毒）。因此，直到最近，大多数患有罕见病的儿童，尤其是发育障碍患者，仍然难以确诊。

下一代测序（NGS）技术极大地提高了遗传病患者获得准确基因诊断的可能，通过对基因组中每一个基因同时进行检测，获得患者身上携带的绝大多数重要变异，从而有可能对一系列儿科临床表型进行精确诊断，甚至是那些临床医生可能也不熟悉、罕见和极其罕见的疾病。一旦确定一个综合征的遗传原因，临床表现的观察范围往往也会增加（称为综合征扩展），因为轻度或不完全外显的特征组合被认为具有相同的分子遗传基础。与成人遗传疾病相比，罕见的儿科疾病的致病变异具有不同的性质和人群频率，所以这意味着儿童遗传病诊断率一般较成人高。在严重的发育障碍患者中，存活能力很低；没有很强的干预，这样的变异将不会在群中维持。因此，重症小儿遗传病优先考虑致病变异的人群频率是极其罕见的。并且经常要么是新发突变（显性遗传模式），或在近亲或患病人群体中聚集（隐性遗传模式）。虽然每个人的基因组彼此不同，大约有4-5百万个位点存在差异，但这些变异的绝大多数是良性的。由于罕见的致病性的新发变异（和双等位基因变异的组合）不太可能存在于成年对照人群中，因此在儿童中进行原发性遗传疾病诊断相对简单。

图1. 儿科基因组疾病类别中基于全外显子测序方法的诊断率。各类疾病表型分别标注了基于全外显子测序方法的诊断率以及相关的PubMed识别号（PMID）；仅病例数≥10的案例被采用，并且仅包括可能或已知疾病基因中的致病性或可能致病性的变异体。除了神经发育障碍类疾病外，许多广泛的疾病类别的研究文献很少。盒型图大小与儿科实践中该表型的出现频率近似成比例（点击图片可放大）。

译者介绍：

谢国化，男，博士，新华医院检验科主管技师。上海市医学会检验医学分会会员，上海市医师协会检验医师分会会员

本文转自“基因检测与解读”