根据《美国病理学杂志》（TheAmerican Journal of Pathology）的一份新报告，控制马凡综合征（Marfan syndrome）相关主动脉根部扩张的关键机制可能是一氧化氮依赖性内皮功能的激活，而非控制血压。

近日—主动脉根部渐进性扩张会导致主动脉夹层和死亡，故被认为是马凡综合征最严重的表现之一。药物治疗用于减缓主动脉扩张的进展，降压药氯沙坦（losartan）是目前指南所推荐的两种药物之一，但哪种药物效果最好仍有争议。一份发表于《美国病理学杂志》的新报告证实了氯沙坦的疗效，但发现其潜在作用机制与之前所想的不同，这为改善马凡综合征管理开辟了新的可能性。

氯沙坦是一种常见降压药，被常规用于马凡综合征患者以预防或延迟主动脉根疾病的发生。“我们团队已经识别出一个马凡综合征患者管理的可能的新方向。相对于大多数先入为主的观念，降低心率血压并不能减缓马凡综合征模型鼠主动脉根部扩张。相反，血管内皮功能的激活和保护性内皮一氧化氮释放似乎是氯沙坦抗主动脉根部重构活动的关键，这是完全出乎意料的，”温哥华不列颠哥伦比亚大学麻醉学、药理学和治疗学系Pascal-Nicolas Bernatchez博士解释道，“从患者结果角度看，我们的数据支持这一观点：关注于降低血压和心脏血流动力学对马凡综合征的治疗价值可能较低，而关注于内皮功能增益则可能更为可取。”

由于具备其他降压药（比如血管紧张素转换酶抑制剂，ACEi）所缺少的独特抗重构性质，氯沙坦被推荐用于马凡综合征患者。血管重构是指血管结构的改变，比如管壁增厚或管径增粗。马凡综合征中主动脉根部的病理学变化被认为与血管紧张素II受体1（ART1）信号传导相关，而氯沙坦的抗重构作用通过阻断ART1信号传导和下游转化生长因子-β介导。当前的研究提出了（关于）这种途径的更复杂的观点。

与来自不列颠哥伦比亚儿童医院研究所的研究人员合作，该团队使用了表现马凡综合征许多特征的转基因小鼠，将它们与钝化ATR1表达的低血压和心动过缓的小鼠一起培育。令他们惊讶的是，后代急剧发展出主动脉根疾病，并对氯沙坦保持完全应答，显示了一种导致增加抗重构一氧化氮释放的可能“脱靶”效应。

“这可以解释为什么氯沙坦被认为是一种神奇的药物，因为它拥有在疾病环境中激活保护性内皮功能的独特能力，这一点据知有氧运动也能够做到。因此，我们可能阐述了一种能够以具有疗法意义的方式激活内皮功能的新方法，并阐述了血压调节与一氧化氮依赖的内皮功能之间的区别”Bernatchez博士指出。

研究人员提出，其他降压药不具备氯沙坦激活内皮功能的能力，这可能解释为什么它们对马凡综合征没有益处。根据对内皮功能的影响来滴定氯沙坦的剂量可能优化未来治疗，而新疗法的开发可以将重点放在内皮功能的抗重构性质上。

“我们的研究结果强调了氯沙坦治疗过程中激活保护性内皮功能和一氧化氮释放的重要性，这一概念得到我们研究团队其他成员的支持。内皮功能激活可能成为改善马凡综合征患者管理的基础，” Bernatchez博士评论道。

马凡综合征（Marfan）是一种常染色体显性遗传的结缔组织疾病，发病率为1/5000-10000。患者携带原纤维蛋白1基因（fibrillin 1 gene）突变，这些突变会干扰血管壁和其他组织中弹性纤维的适当形成与稳定。马凡综合征最严重的表现是进行性主动脉根部扩张伴二尖瓣脱垂和主动脉瘤风险增加。肺部、眼睛、骨骼和脊髓覆盖处均可被累及。马凡综合征患者通常身材瘦高，手臂、腿部、手指和足趾细长。

《美国病理学杂志》是美国病理学研究学会（AmericanSociety for Investigative Pathology）的官方杂志，旨在发表关于疾病细胞和分子生物学的高质量、原创性论文。编辑们接受那些促进发病机制、分类、诊断和疾病机制等方面基础及转化知识的手稿，不偏爱特定的分析方法。优先考虑使用细胞、分子、动物、生物、化学和免疫学方法并结合形态学的人类疾病研究和相关实验模型。

原文链接：

https://www.elsevier.com/about/press-releases/research-and-journals/new-findings-about-why-losartan-is-effective-in-treating-marfan-syndrome-may-reshape-our-thinking-about-patient-management

翻译/饶娆

校审/曹文东/夏蓓

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