众所周知，著名物理学家霍金身患肌肉萎缩性侧索硬化症（ALS），该病也可称为运动神经元病（MND）。

该病的病因至今不明。20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关。另外有部分环境因素，如重金属铝中毒等，都可能造成运动神经元损害。产生运动神经元损害的原因，目前主要理论有：

1.神经毒性物质累积，谷氨酸堆积在神经细胞之间，久而久之，造成神经细胞的损伤。

2.自由基使神经细胞膜受损。

3.神经生长因子缺乏，使神经细胞无法持续生长、发育。

维尔茨堡大学研究团队描述一种之前未知的运动神经元疾病致病机制，应该会导向对药物开发的重新思考。

运动神经元是向肌肉发出脉冲从而产生运动的神经。这些神经元的损伤会导致多种疾病，例如儿童脊髓性肌萎缩或成人肌萎缩侧索硬化。

图：参照运动神经元（左）和Plekhg5-缺陷运动神经元（右）轴突末端中突触囊泡的电子显微镜图像，放大100000倍。功能失调的突触囊泡积累在Plekhg5-缺陷的运动神经元中，导致突触传递的功能丧失。这些功能失调、增大的囊泡被标记为星号。

这两种疾病都以肌肉萎缩、麻痹和最终功能丧失为特征。呼吸肌也会受到影响。这两种疾病目前无法治愈，但药物能够延缓它们的发展。

| 自噬作为一个新的药物靶点

“到目前为止，新药物的开发主要关注于防止细胞死亡机制和分解受影响神经细胞中的蛋白质聚合物，”维尔茨堡大学医院临床神经生物学研究所所长Michael Sendtner教授解释道。

但是现在，Sendtner和同事PatrickLüningschrör以及他们的团队识别出另一个未来药物的潜在靶点：自噬的复杂过程。这一过程确保运动神经元和肌肉之间的冲动传递在正常功能下永久工作。相关研究发表于《自然-通讯》（Nature Communications）。

囊泡在突触处的聚合。

新见解的起点是PLEKHG5基因。这种基因中的突变已知会触发各种形式的运动神经元疾病。现在，维尔茨堡的科学家们发现，这种基因对自噬是至关重要：它控制着突触囊泡的降解，这些突触囊泡含有神经递质乙酰胆碱，并将兴奋从神经传递到肌肉。

当在细胞培养的单个运动神经元中使PLEKHG5基因失能时，自噬会减少，导致突触囊泡聚集成团。在小鼠中，使这种基因失能会触发一种运动神经元紊乱，也会导致大量的囊泡聚合。

| 对药物开发的影响

“这些发现提供了实质性的证据，表明功能失调的自噬在运动神经元疾病的发展中扮演着重要角色，”Sendtner说道。他相信，这些新发现将导向对新药开发的重新思考，考虑对能够防止或减少囊泡聚合的物质的需要。

原文链接：

https://www.uni-wuerzburg.de/en/sonstiges/meldungen/detail/news/stoerung_an_den_synapsen-1/

翻译/曹文东

校审/夏蓓