科学家们已经发现一种试验性药物治疗C1型尼曼-匹克氏病（NPC1）的作用机制。
NPC1是一类罕见的致命性遗传病。他们发现，一种密切相关的化合物将激活AMPK酶，触发一个细胞“再循环”系统来帮助减少NPC1患者大脑和肝脏中升高的胆固醇和其他累积的脂肪。胆固醇升高和脂肪累积是与严重神经系统问题有关的标志。
这项研究由国家转化科学促进中心（NCATS）的科学家及其同事们领导。NCATS是美国国立卫生研究院（NIH）的一部分。
这项工作可能催生新一代潜在疗法，用于治疗NPC1和其他类似疾病，以及神经退行性疾病，比如帕金森病和阿尔茨海默症。
科学家们于2017年7月17日在《自噬》（Autophagy）杂志报告了他们的发现。
“目前一种药物正在进行治疗NPC1患者的临床试验，我们已经表明，一种与该药非常相似的化合物实际上会激发一种能够快速启动细胞废物处理系统的酶，以减少细胞中的胆固醇，”论文共同通讯作者、NCATS临床前创新部罕见与被忽视疾病治疗项目科学家Wei Zheng博士说，“这个过程被称为自噬，是细胞用来回收垃圾的。该过程在NPC1和许多神经退行性疾病中出现故障，使得AMPK酶成为未来药物的潜在靶点。”
当缺陷基因不能清除细胞中的胆固醇和其他脂质时，就可能出现NPC1。脂质在脾脏、肝脏和大脑中积累，会损害运动能力并导致言语不清、癫痫和痴呆。
NPC1患者通常会在青少年时期死亡，虽然该病的晚发形式主要影响年轻成人。
一种被称为2-羟丙基-β-环糊精（2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin）的试验性药物，正在NPC1患者中进行3期临床试验测试。
临床前研究（包括在NCATS进行的）和之前在患者中进行的测试表明，这种潜在药物减少了患者细胞中的胆固醇和其他脂质，能够延迟疾病发生并缓解一些疾病症状。
但是研究者们尚不确定该药如何发挥作用。
为了弄清楚作用机制，Zheng和共同通讯作者Juan Marugan博士、圣路易斯华盛顿大学医学院DanielOry博士以及他们的合作者，转向一种相似但更强力的化合物——甲基-β-环糊精（methyl-β-cyclodextrin）。
在几项使用NPC1患者细胞的临床前实验中，研究者们确定，该化合物会与AMPK结合，开启其活性和自噬过程，导致NPC1细胞中积累的胆固醇水平下降。当他们阻断AMPK活性，防止甲基-β-环糊精启动AMPK时，NPC1细胞中的胆固醇没有减少。
此外，研究者们发现，其它能够启动AMPK的化合物也具有相似的减少NPC1细胞中胆固醇的作用，提示AMPK是设计新药物以治疗NPC1患者的潜在靶点。
“我们的发现为环糊精减少NPC1细胞中堆积的胆固醇并最终恢复平衡的作用机制提供了新的见解，”NCATS化学基因组学中心分支代理主任Marugan说道。
“这项工作是说明转化双向性的绝佳例证——基础科学见解当然会导向新的干预，但反过来也是一样的，”论文共同作者、NCATS主任ChristopherP. Austin博士说，“在这个案例中，我们不是在基础科学研究上开发一种疗法，而是选择一种在临床测试的药物并分解研究其作用机制。”
NPC1是一种溶酶体贮积症，以细胞溶酶体中过量的胆固醇和其它脂类为特征。溶酶体是含酶的囊状物，分解蛋白质、脂肪和其它物质以便回收使用。
在这种疾病中，一个基因突变阻断了脂类如胆固醇转运出溶酶体，导致其在溶酶体中堆积。在许多此类疾病中，再循环过程可能因胆固醇堆积而崩溃。
“除了帕金森病和阿尔茨海默症之外，其它溶酶体贮积症中的自噬功能障碍也已经被报道，”Zheng说，“理解该药物如何发挥作用，可能使得我们能够开发新一代抗NPC1药物，以及治疗其它溶酶体贮积症和神经退行性疾病的新药物。”
原文链接：
http://www.checkorphan.org/news/rare-disease-clues-found-in-cells-recycling-system
翻译/北大翻译社/魏琦佳/张京舒/王江颖/张雪莉/智晓洁/陈春屹
校审/曹文东/夏蓓
