我的父亲是一个民谣收藏家，我从小听着Woody Guthrie的音乐长大。7月14日，民俗音乐爱好者们在Guthrie的家乡奥克马庆祝他诞辰105周年。除了因《这是你的土地》（This Land is Your Land）和其他民谣经典而闻名之外，Guthrie还有另一个悲剧性的名声：他向世人展示了罕见遗传性神经疾病亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease）所导致的灾难。

当Guthrie于半个世纪前因亨廷顿舞蹈症的并发症离世时，这种疾病是无法治疗的。可悲的是，它现在仍然无法治疗。但是多年的基础科学进步，结合 CRISPR/Cas9这样创新性基因编辑系统的前景，为我们提供了新的希望：有朝一日，我们将能够治疗甚至治愈亨廷顿舞蹈症以及许多其他遗传病。

我自己的实验室是1993年发现亨廷顿舞蹈症基因的9个小组合作的一部分。当一个人从父母一方遗传huntingtin（HTT）基因的一个突变拷贝时就会发病。该基因（突变）包含DNA 4个字母编码中3个字母（CAG）的额外重复，或“打结”。 这种额外重复会导致产生一种对大脑神经元具有毒性的错误折叠蛋白质，引发退化过程，随时间推移导致情绪波动，言语不清，不受控制的动作，并最终死亡。在一项涉及亨廷顿舞蹈症小鼠模型的新研究中，研究人员通过使用CRISPR工具将变异基因中的额外重复剪去而阻止异常蛋白的产生。

这一发表于《临床研究期刊》（Journal of Clinical Investigation）的研究进展，来自NIH（美国国立卫生研究院）支持的SuYang、 Renbao Chang和Xiao-JiangLi团队，以及他们亚特兰大埃默里大学医学院的同事们。该团队之前的研究表明，停止成熟神经元中突变（甚至健康）HTT蛋白质的产生，不会伤害细胞，也不会在小鼠中导致明显的神经问题。因此，研究人员现在想知道，停止纹状体（控制运动技能的内脑的一部分）数百万神经元中HTT的产生，能否逆转受影响小鼠9个月大之前典型出现的疾病早期体征。

为了得到答案，研究人员将数以百万计的灭活病毒颗粒直接注入几只9个月大小鼠的纹状体中，这些小鼠被设计为产生突变形式的HTT蛋白质。每个粒子，就像一个特洛伊木马，向神经元传递CRISPR/Cas9编辑系统两个片段中的一个：或者是短的引导RNA序列，以标记（需要）去除的HTT基因的CAG重复；或者是剪刀样Cas9酶，以剪掉该重复。在这一策略中，HTT基因的健康和异常拷贝都被“敲除”，导致没有HTT蛋白质的产生。

引人注目地，3周后，研究人员发现，CRISPR/Cas9基因编辑逆转了小鼠模型中的疾病过程。纹状体中的神经元已经停止制造HTT蛋白质。而且，那些已经在神经元内部和周围聚集并可能杀死神经元的毒性、异常HTT蛋白质，在小鼠中开始被不同程度地清除。其他与亨廷顿舞蹈症发展相关的蛋白质异常也同样如此。

还有甚至更好的消息传来。埃默里团队报告，将CRISPR/Cas9注入12只9个月大小鼠的纹状体，并获得类似的蛋白质-清除结果。然后，在接下来的3个月里，研究人员发现，与接受CRISPR/Cas9虚假注射的小鼠相比，真实治疗小鼠的平衡、肌肉协调和活动能力都得到改善。有趣的是，它们运动技能的改善程度与从纹状纹体清除的毒性蛋白质的数量相对应。

虽然基因编辑是一种令人兴奋的亨廷顿舞蹈症潜在治疗方法，但这项研究仍处于非常早期的阶段。例如，尽管埃默里研究人员能够证实，成年小鼠在没有功能性HTT拷贝的情况下可以生存良好，但他们尚不确定人类中是否也是如此。

另一个对CRISPR/Cas9的潜在安全担忧是脱靶编辑。去年5月，一篇颇有争议的文章报告，在动物研究中，CRISPR/Cas9有时会误入歧途并剪断健康基因，留下数以百计意想不到的突变。

不过，埃默里团队报告，脱靶编辑似乎并不是他们最近研究的一个主要问题。提取自小鼠纹状体的基因组DNA序列表明，CRISPR/Cas9编辑“主要”围绕它们的目标序列发生，最可能的脱靶位点没有明显的基因组编辑。虽然这只是一项研究，但令人欣慰的消息是，更多测试CRISPR/Cas9编辑潜在疗效的动物研究正在向前推进。

利用CRISPR/Cas9来寻求治疗亨廷顿舞蹈症，是这种强大新技术如何可能应用于数千种因DNA特定突变而导致的疾病的又一范例。针对镰刀型细胞贫血病和肌营养不良等其他疾病的努力目前已经开始。鉴于这一前景，NIH共同基金正在积极探索可能加快这种方法的方式。

原文链接：

https://directorsblog.nih.gov/2017/06/27/huntingtons-disease-gene-editing-shows-promise-in-mouse-studies/

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原文翻译/曹文东

校审/夏蓓

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