位于加州南三藩市的Threshold生物制药股份有限责任公司宣布，为治疗头颈部(SCCHN)或皮肤(SCCS)鳞状细胞癌复发及转移病人，该公司已开展TH-4000药物（Tarloxotinib）的二期临床试验。该药物是Threshold生物制药公司的专利，是由新西兰奥克兰大学授权生产的缺氧激活的不可逆性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。
“如今，患有鳞状细胞癌的病人迫切需要新的、有效的治疗选择，”Danny Rischin（医学博士、墨尔本Peter MacCallum癌症中心抗癌药部门主管，同时也是本次二期临床试验项目负责人）说道，“Tarloxotinib代表着一种能使EGFR抑制剂在肿瘤微环境中发挥效果的同时，相对的减少对正常组织影响的新型治疗途径。”
大部分鳞状细胞癌中都存在野生型EGFR的高表达及其激活配体的出现。异常的EGFR信号能够导致肿瘤细胞失控生长。缺氧（或低氧环境）是导致上述情况的一种可能机制，也是在实质肿瘤（包括鳞状细胞癌在内）中普遍出现的特征表现。在临床前研究中，缺氧已经被证实能通过多种机制上调EGFR表达、稳定并使EGFR高度磷酸化，从而增强EGFR信号。临床样本的基因表达分析也支持肿瘤EGFR途径的高表达和缺氧特征之间存在很强的因果关系。
“令我们高兴的是，目前有两个单一药物治疗的概念验证二期临床试验对Tarloxotinib进行积极的调查研究（除Threshold公司的试验以外的另一个试验在非小细胞肺癌病人中进行）。”Tilman Pearce（医学博士、Threshold生物制药公司首席医务官）说道，“如今这种以EGFR为肿瘤治疗目标的临床环境为Tarloxotinib提供了适宜的发展途径，而Tarloxotinib正是为了开发报道称的EGFR高表达及肿瘤缺氧环境的交叉重叠部分而设计的药物。通过选择性作用于缺氧的肿瘤微环境，Tarloxotinib有潜力提高治疗指数，并突破当今EGFR抑制剂疗法的局限性，从而改善EGFR相关癌症病人的预后情况。”
关于二期临床试验
该二期临床试验为单臂非盲试验，会招募多达68名头颈部或皮肤鳞状细胞癌复发及转移的患者。符合条件的患者会在28天周期中的第1、8、15和22天接受tarloxotinib（静脉注射，150mg/m2）。同时之前接受抗EGFR抗体疗法也是被允许的。RECIST反应率是该试验的初级终点。次级终点包括：反应持续时间、无进展生存数、总生存数、安全性、耐受性以及药代动力学指标。会使用Threshold专有的PET显像剂 [18F]-HX4，在基线状态测量低氧状态以及其他靶向生物标记。该实验计划将在美国和澳大利亚的10个研究点开展。
关于头颈部鳞状细胞癌
大部分头颈部的癌症，包括喉、咽、唇、口腔、鼻和唾液腺的癌症，都起源于排列组成头颈部湿润的内表面的鳞状上皮细胞。这类肿瘤因而被称为头颈部鳞癌（SCCHN）。
每年在美国约有59,000人被诊为头颈部鳞癌，并有约12,000人因此死亡。在历史上，烟草和酒精一直是这一疾病最大的危险因素，最近，人乳头瘤病毒（HPV）感染也被认为是一个危险因素，但是预后较好。对于那些经过铂类标准方案化疗，伴或不伴西妥昔单抗抗EGRF治疗后，疾病发生进展的患者，进一步采用化疗或者单用西妥昔单抗是标准的治疗方案，但是其反应率仅有约10%，并且疾病会在2至3个月内进一步发展。
关于皮肤鳞状细胞癌
除黑色素瘤以外的皮肤恶性肿瘤，多由于长期的日晒或其他来源的紫外线照射引起。这类恶性肿瘤中，有20%起源于皮肤表层的鳞状上皮细胞。5%的皮肤鳞状细胞癌将发生局部进展、复发或转移。在美国，这一疾病每年造成约2,000例患者死亡。和头颈部鳞状细胞癌一样，皮肤鳞状细胞癌也与EGFR的过表达有关，而且对EGFR抑制疗法有反应。
关于Tarloxotinib Bromide
这一药物在缺氧条件下激活，是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)，通过不可逆结合，可以抑制EGFR突变型(L858R and Del19型)和野生型（正常型）EGFR的生理效应。
Tarloxotinib是一种药物前体，只有在组织出现严重缺氧时，它才会选择性释放表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。而组织的严重缺氧是多种实体瘤才有的一个特征表现。因此，它可以针对肿瘤，有效阻止异常的野生型和突变型EGFR的信号通路。相比于目前使用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂和全身性的野生型EGFR抑制剂，这种新药可以减少或者避免毒副作用。
除了这项对于鳞状细胞癌的二期临床试验外，tarloxotinib目前还在进行一项二期的概念验证试验，目标人群是突变EGFR阳性、T790M阴性、患有进展期非小细胞肺癌的、使用EGFR TKI的患者。Threshold公司于2014年9月，在新西兰的奥克兰大学获得了tarloxotinib的全球独家专利。
关于Threshold Pharmaceuticals公司
Threshold Pharmaceuticals公司是一家生物技术公司，致力于研发选择性针对缺氧状态的抗肿瘤药物。缺氧状态在多数实体瘤患者、部分骨髓瘤患者的肿瘤微
环境中均可出现。这一研究路径在治疗各类肿瘤方面均有广阔的发展前景。
通过选择性地针对肿瘤细胞，我们正在建立一条新的药物生产线，相比于传统抗癌药物，这些新药可以更有效并且对健康组织毒性更低。欲了解更多相关信息，请查询网站www.thresholdpharm.com。
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