11月5~6日，第四届亚洲庞贝病论坛在上海召开，旨在帮助国内临床医生了解庞贝病（PD）研究进展，增强罕见病筛查意识，提高诊疗水平。华中科技大学同济医学院附属同济医院罗小平教授表示，本次会议有125位来自东亚和东南亚的代表，50%参会医生或学者来自海外。来自中国大陆、香港特别行政区、台湾，阿根廷，马来西亚，新加坡，沙特阿拉伯，日本的多位儿科学、神经病学、神经生理学专家出席此次会议，并分享了PD相关研究进展和临床诊疗经验。现将会议主要内容整理以飨读者。

罗小平教授

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花1分钟了解庞贝病

▲图1 庞贝病的病理生理学机制示意图

PD是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于酸性-α葡萄醣苷酶（GAA）的活性缺乏，导致糖原不能正常代谢而贮积在肌肉细胞的溶酶体中，引发不可逆的神经肌肉病变（NMD）（图1）。该病临床表型范围广泛，症状最早可能出现在1岁以前（婴儿型庞贝病，IOPD），或1岁后，如儿童、青春期及成人（晚发型庞贝病，LOPD）。进行性近端肌无力是PD最常见的症状，其次为呼吸困难、轻至中度的CK水平升高等。早期诊断和早期治疗对改善PD患者预后非常重要。

1、庞贝病发病情况之亚洲

 讲者：台湾大学医学院附设医院 Paul Wuh-Liang HWU

Paul Wuh-Liang HWU教授

病理生理及表现型

胡（Paul Wuh-LiangHWU）教授在报告中指出，庞贝病的病理学机制是GAA 缺乏。GAA 缺乏导致糖原在几乎所有组织的溶酶体内贮积，尤以心肌、骨骼肌和呼吸肌最为明显。早期病变细胞含有体积较小、充满糖原的溶酶体，随疾病进展，出现糖原贮积和溶酶体扩张，发生轻度/中度肌病。溶酶体膜破裂后，糖原进入细胞质，肌肉组织出现大范围的超微结构损害，发生重度肌病。

如果患者在6个月龄内发病，病情往往较严重，出现心脏损害，称之为典型IOPD。对于典型IOPD，不给予治疗和呼吸支持，生存期一般不超过1年。研究表明，IOPD患者平均需要呼吸支持的时间在5.9个月龄时。对于LOPD患者，20~50岁都可能发病，疾病异质性很强。但是一旦出现肌肉疲弱症状，病情就会进展很快，几年之内就会出现呼吸衰竭。

亚洲患者的特殊基因型及表现型

台湾数据显示，PD发病率为1:17000，典型IOPD 发病率为1:52000。PD新生儿筛查台湾已经进行10余年，通过早期筛查治疗，IOPD患者生存期由1 年延长为10年。IOPD 患者存在基因变异，纯合子变异率在日本为3.9% ，在台湾为3.69%，这种变异是一种假基因缺失，可以降低GAA的活性。目前中国已有一些基础和临床研究。27例中国LOPD患者（平均发病年龄22岁）中，GAA基因发生26种变异，其中10项为新发现。18 例中国IOPD患者（平均发病年龄3.6个月，平均诊断年龄6.3个月）的基因型也有相关分析报告。

2、庞贝病发病情况之中国

讲者：北京协和医院 邱正庆

邱正庆教授

中国数据

2005~2016年中国大陆共发表PD相关文章53篇，确诊患者199例。其中，北京和上海确诊的患者分别占44%、39%，广州占8%，其他地区占8%，提示，患者主要在中国大陆的一线城市得到确诊。确诊科室主要是儿科和神经科。这些文献中，初始诊断方法主要通过白细胞或干血纸片法（DBS）测定GAA活性。

数据还显示，IOPD平均确诊时间为发病后3.6个月，而LOPD患者确诊时间则长达5年。17.7%IOPD、22% LOPD患者有家族史，磷酸肌酸激酶（CK）水平波动范围很大。对患者进行肌肉活检，显示，患者肌纤维中有充满糖原的空泡，空泡密度存在个体差异。PD患者GAA活性显著低于正常个体，中国LOPD患者的DBS GAA活性的中位数仅为2.7 pmol/punch/h，而这一数据在正常个体为36.37 pmol/punch/h，在携带者为24.77 pmol/punch/h。此外，山东大学医学院附属齐鲁医院的8 例LOPD患者中，有3例伴有脑血管疾病。

中国大陆与其他国家或地区数据对比

国外研究显示，心脏问题是IOPD患者首次就诊的主要原因，但对LOPD患者而言，肌肉疲弱是首次就诊的主要原因，中国患者与此相似。基因突变方面，c.1935C>A（p.Asp645Glu）是IOPD较常见的突变基因（25%），c.2238G > C（p.W746C）是LOPD较常见的突变基因（27%），与中国台湾一致。此外，c.-32-13 T > G是高加索人最常见的突变基因，但仅在中国一位患者中发现了杂合子突变。另外在韩国、葡萄牙、日本、亚裔美国人中的一些较常见突变基因也并未在中国患者中检测到。

3、婴儿型庞贝病

典型病例

讲者：新加坡妇女儿童医院 Ee Shien TAN

Ee Shien TAN副教授

谭（Ee Shien TAN）副教授介绍，一名女婴，其母亲妊娠时检查无异常，顺产，4个月大时出现发育迟缓，表现为体重增长缓慢、舌头肥大，就诊于儿科。7个月时未出现好转，考虑甲减，转诊治内分泌科，但治疗无效，患者出现支气管炎（咳嗽、发烧），颈部肌肉无法支撑头部，转诊至神经科。给予胸透检查发现心脏肥大，心脏科医生会诊，给予进一步2D超声心动图检查发现，患者双心室肥大、心肌舒缩无力。营养科医生发现其肌张力减退、反应迟缓、甲状腺功能正常，考虑椎体肌肉萎缩，但活检后未找到病因。后又进行一系列检查，发现患者脂肪代谢不正常，GAA缺乏，综合以上情况诊断为IOPD。该患者从症状出现到诊断为IOPD历时4个月，经过5个专家会诊。给予酶替代疗法（ERT）后，患者可以坐起，在帮助下可以站立，但因为诊断和开始治疗较晚，无法走路，不能达到最佳状态。 

诊断方法介绍

讲者：台湾大学医学院附设医院儿科 Paul Wuh-Liang HWU

怀疑IOPD

对婴儿除外的患者，肌肉活检和CK水平升高、呼吸衰竭时，即使症状轻微，也应考虑PD并进一步检查GAA酶活性。对婴儿而言，当其出现“懒散”、心肌症状时，应警惕IOPD。一些地区目前已开展IOPD新生儿筛查，可明显增加诊断率。

进行排除性检查

CK水平升高提示肌肉损伤。事实上，在PD患者中，CK水平上升并不明显。很多疾病会造成CK水平忽高忽低，如轻微外伤。临床中可对CK水平进行追踪，如果CK水平升高，但没有突破上限，并不能说明问题。但应通过肌肉活检和干血斑（DBS）GAA活性检查进一步排除PD早发导致的症状不明显的情况。

进行确诊性检查

确诊PD的血液学检查方法有检测CK 水平、DBSGAA和全血GAA活性试验、GAA基因测序。肌肉活检可以观察特殊组织染色病理切片以及进行肌肉GAA活性检查。值得一提的是，在检查全血GAA活性时可能会遇到一些问题。血液中不仅有GAA，还有麦芽糖酶糖化酶（MGA）和中性α-葡萄糖苷酶（NGA），成功分离这三种酶可提高检测准确性。HWU教授对每种检查方法及可能遇到的问题、局限性进行了详细的解释和说明，并表示，PD疾病诊断充满挑战，应联合使用多种诊断工具。 

早期诊断和新生儿筛查的重要性

讲者：台湾大学 Yin-Hsiu CHEN

Yin-Hsiu CHEN教授

陈（Yin-Hsiu CHEN）教授指出，早诊断早治疗IOPD非常重要。如果不及时治疗，当溶酶体过于膨胀使糖原泄露进细胞质时，会对肌细胞造成严重损害，且对重组人酸性α-葡糖苷酶（rhGAA）的应答降低。患者出现症状后中位确诊时间为4个月，但IOPD患者的父母能够在2个月时就观察到婴儿的变化，因此，建议提高公众对这一疾病的知晓率。临床医生在未确诊时，会通过观察来明确诊断，这段“观察时间”会对IOPD患者预后带来显著影响。相比依赖公众认识和临床诊断效率，进行新生儿筛查是更有效的方法。通过新生儿筛查诊断为IOPD、交叉反应免疫物质（CRIM）阳性的患者，在出生后2周或2个月时开始给予rhGAA治疗，患者生存率显著增加，大部分患者后期不需要呼吸机支持，且能够完成基本的运动。 

IOPD患者的治疗与管理

讲者：台湾大学 Yin-Hsiu CHEN

IOPD患者心脏肥大通过rhGAA治疗4个月后有望恢复正常。虽然心脏损害可逆，但会有心律不齐情况持续，应密切观察，适当干预。患者的肌力通过6分钟步行测试（6MWT）进行评估、帮助做一些拉伸训练，尽量保持运动能力。此外，治疗中会发现有些患者CK水平依然较高，要根据情况调整用药剂量。呼吸方面，建议对患者呼吸功能进行观察。给予流感疫苗，避免进一步加重其呼吸系统负担。此外，糖原还存在于神经细胞中，可能会影响听力，必要时戴助听器。因此，IOPD患者的治疗和管理需要神经科、营养科、儿科、耳鼻喉科、心理科等多学科的合作。

4、晚发型庞贝病

神经内科医生在罕见神经肌肉疾病中的角色

讲者：沙特阿拉伯费萨尔国王专科医院研究中心 Edward James CUPLER

Edward James CUPLER教授

向患者传达检查的重要性

在沙特阿拉伯，主要由政府承担医疗费用，但是患者还是因为各种各样的检查而感到困惑。因此，医生应向患者传达检查的重要性，只有明确诊断，才可以有更好的治疗，并让患者认识到接受“管理”直到治愈的意义。

神经科医生的诊断思路

作为神经科医生，对LOPD患者进行管理和指导时，首先对患者进行临床检查。其次，要了解指南中的建议和推荐。2009年LOPD指南中，对LOPD患者的临床表型颇有争议。患者可能出现肢体乏力，但并不能给医生太多提示。肱四头肌、腹部肌群、中轴肌、背阔肌等所涉及的疾病较少，医生往往也不会意识到检查这些肌肉。神经内科医生应该在这些方面进一步改进。

CK水平可作为参考指标。CK水平波动范围非常大，可达正常值的15倍，CK 升高患者中约有2%是LOPD。在进一步检查中，患者的肺活量（FVC）是重要指标，如果仰卧位FVC 下降超过10%，可怀疑LOPD。很多LOPD 患者伴有膈肌无力。肌电图（EMG）可见肌细胞膜易激、肌强直电位等。肌肉活检显示肌肉组织被糖原填充。DBS可以帮助进一步诊断。

卡布（Edward JamesCUPLER）教授还介绍了新一代测序（NGS）基因芯片技术，如果用于PD检查将会对诊断非常有帮助。 

识别LOPD患者面临的挑战

讲者：山东大学医学院附属齐鲁医院 焉传祝

焉传祝教授

肌肉疲弱患者应排查LOPD

对LOPD 患者，医生面临的较大挑战就是尽早明确诊断，数据显示LOPD从发病到诊断可能需要8~12年之久。LOPD可以累积肩带肌、中轴肌、腹肌、臀大肌等多处肌肉组织，1/3患者会出现近端肌肉的疲弱，2/3患者伴有远端和中轴肌肉的疲弱，因此，在任何不明确的肌肉疾病中都应该将LOPD考虑在内。

对肢带型肌无力（LGMW）患者，进一步检查可能会发现其出现呼吸不畅等症状。但是这些症状依然可以体现在其他疾病中，如侧索硬化性疾病、多发性肌炎等。然而，出现这些症状时，应排查LOPD。

年轻卒中患者应排查LOPD

临床中两例LOPD患者出现脑血管收缩不良和脑动脉栓塞、小动脉缩窄等症状。另一例患者出现了基底动脉瘤。因此，对于年轻卒中患者中的鉴别诊断中应该排查LOPD。

GAA 活性检测是诊断LOPD的金标准

焉传祝教授详细介绍了LOPD的一般临床诊疗思路（图2）。他指出，为了进一步明确LOPD诊断，需要进行肌肉活检、GAA活性和基因检测。其中，肌肉活检阴性并不能排除LOPD，GAA 活性检测是诊断PD的金标准，DBS是诊断GAA活性的主要方法，具有微创、简单、样本稳定等优点，诊断敏感性为100%，但存在5.2%的假阳性率。NGS基因芯片分析技术具有较高敏感性（100%）和特异性（98%），可作为确诊LOPD 患者GAA基因突变的首选。

▲图2 庞贝病临床诊疗思路

肌肉诊断工具的角色

讲者：日本国立神经肌肉学研究中心 Ichizo NISHINO

Ichizo NISHINO教授

肌肉诊断工具的特点

尼希诺（IchizoNISHINO）教授指出，肌肉疾病诊断工具有很多种，包括病原学检测、生物化学检测、基因检测、影像学检查、电镜生理学检查等。通过病原学检查可以将肌肉疾病分为肌肉疲弱、先天性肌病、炎症性肌病、其他疾病。肌肉活检是诊断肌肉相关疾病的主要手段。对LOPD患者，提取特殊肌组织纤维，显微镜下发现组织中有大量空泡，但有些LOPD患者肌肉活检并不典型，与IOPD情况有所不同，给确诊带来困难。

如果医生怀疑患者为LOPD，应该进行DBS 试验，基本能够确诊。基因分析是为了做确诊性诊断，目前我们也有NGS技术，但是比较昂贵。因为日本LOPD流行率非常低，所以诊断还是以DBS为主。

肌肉影像学检查的意义

在肌肉成像方面，主要采用肌肉CT、核磁共振（MRI）、超声三种方法，超声很普遍，诊断特异性不高。MRI检查有些地区很难实现，而且要全麻，给患者带来更高风险。所以，CT全身扫描可以观察患者的肌肉萎缩情况，是经济有效的方法。通过影像学诊断可以发现，LOPD患者远端肌肉保存较好，但近端肌肉、中轴肌肉、膈肌、舌肌会出现变化。

rhGAA药物的问世，为PD患者带来治疗希望，也对临床医生的诊疗水平提出挑战。目前，中国临床医生对PD的了解还不够多，存在误诊漏诊的现象。罗小平教授指出，注射用阿糖苷酶（美儿赞，活性成分为rhGAA）作为PD特效治疗药物，将于2017年在中国大陆上市，对PD这一疾病，应多学科跨界合作，以实现早期诊断，早期治疗，早期管理，改善患者预后。（飞燕）