异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）是一种罕见的由芳基硫酸酯酶A（ARSA）和前列腺特异性酸性磷酸酶（PSAP）基因突变导致的遗传性白质脑病。该病临床异质性较大，最终会导致患者完全丧失运动和认知功能，给患者及其家庭造成沉重的负担。

由于该病无有效治疗方法，降低患儿出生率就成为防控关键。通过对高风险夫妇进行基因携带者筛查，可以尽早识别MLD基因的致病突变，评估下一代的患病风险，为家庭提供有效的遗传咨询和策略支持。

MLD简介

01、发病机制

ARSA基因和PSAP基因分别编码ARSA和脑鞘脂激活蛋白B（SAP-B）。ARSA突变引起的ARSA缺乏是导致MLD发病的最主要病因。ARSA是一种酸性水解酶，由核糖体合成，通过甘露糖⁃6⁃磷酸依赖途径进入溶酶体内，使脑硫脂上的半乳糖3⁃硫酸水解脱落，变成可溶性的小分子物质被人体再利用。PSAP突变导致的SAP⁃B缺陷非常少见，我国未见相关报道。ARSA和SAP⁃B缺乏均可导致溶酶体内脑硫脂水解障碍，在脑白质、周围神经及其他内脏组织内沉积，导致髓鞘的破坏和神经元的损害。

02、临床表现

MLD疾病根据发病年龄分为：晚婴型、青少年型及成人型。

晚婴型：病情最重，也最常见，占50%~60%，通常在婴儿期晚期至幼儿期早期（30个月前）起病，最初可表现为智力低下、肌张力降低和运动障碍，随疾病进展，逐渐出现癫痫发作、失语、吞咽困难、痉挛性瘫痪等，病情常迅速恶化，一般在数年内死亡。

青少年型：通常在儿童或青少年期（2.5~16岁）起病，表现为智力低下、行为异常、感情淡漠、部分性癫痫发作等，相比于晚婴型，病情进展较慢，但仍会导致显著的功能丧失。

成人型：通常在成年后（16岁后）起病，症状与青少年型相似，但病情更轻进展更慢，常以智力和行为改变首发，运动障碍和姿势异常出现较晚。

03、遗传特点

MLD呈常染色体隐性遗传，患者需从父母双方各继承一个致病等位基因才会发病，只携带一个致病等位基因的个体称为携带者。

值得注意的是，ARSA基因中有一种假性缺乏等位基因，存在于约1%的健康人中，该基因导致ARSA活性降低（可低至MLD患者水平），但不伴随有MLD的临床症状。

04、常用诊断方法

（1）分子遗传学检测

Sanger测序：采用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）扩增ARSA/PSAP 基因的目标序列，再对PCR产物进行测序。这种方法快速、经济且灵敏，适用于筛查ARSA/PSAP基因的已知/热点突变，或对高通量测序结果进行复核验证。

二代测序：利用第二代测序仪对目标基因进行测序分析，可以检测ARSA/PSAP基因目前已报道的绝大多数突变类型，是最全面的基因组分析手段。这种方法相比PCR费用较高，具有准确性好及通量高的特点，适用于尚未发现热点的基因突变，有助于发现新的突变位点或突变类型。

（2）酶活性检测

从外周血中分离白细胞，使用适当的底物和试剂，将提取到的酶与底物反应，通过测量底物降解产物的光学密度或荧光强度，定量评估ARSA酶的活性水平。酶活性检测只能评估ARSA酶的活性水平，不能确定ARSA基因是否存在致病突变。

临床实践指南

01、筛查对象

有生育需求的育龄期女性及其配偶均为携带者筛查的目标人群，一方或双方存在MLD患者或携带者家族史的夫妇为高危人群，由于MLD的发病率低，尤其推荐对高危人群进行筛查。

02、筛查模式和时间选择

为更快地进行生育风险评估，夫妇双方可同时进行检测，但多数情况下采用序贯筛查模式，即女方先抽血送检，检测为携带者时再对其配偶进行检测。

携带者筛查的核心是帮助育龄期夫妇进行更好的生育决策，减少出生缺陷。孕早期筛查（孕13周以内）异常结果会增加孕妇的思想负担，受试夫妇往往需要在较短的时间内做出生育选择；相比而言，孕前筛查能够让受试夫妇在生育前做到早发现、早咨询、早选择、早干预，是更推荐的筛查时机。

03、筛查方法

由于中国人MLD基因突变报道较少，尚未得出热点突变，针对筛查未知突变位点的受试者，推荐采用二代测序方法；针对筛查已知突变位点的受试者，推荐采用Sanger测序方法。

04、筛查前的遗传咨询

遗传咨询应遵循知情同意与非指令性原则、信任与保护隐私原则、平等与公开原则及咨询教育与持续性支持原则。咨询前应了解受试者及其家庭的背景信息，包括个体的健康状况、病史和家族史等，评估遗传风险和确定筛查的适用性。用通俗易懂的语言向受试者提供MLD的基本知识和携带者筛查的相关信息，包括疾病特点、遗传机制、遗传风险、筛查时机和方法等，使受试者意识到筛查的目的及MLD的可预防性，具体形式包括现场宣讲、宣传册、多媒体网络等。

05、筛查后的遗传咨询

（1）夫妇均为携带者：每次妊娠生育MLD患儿的概率是25%，后代为携带者的概率是50%。

（2）夫妇仅一方为携带者：生育MLD患儿的风险低，需告知存在剩余风险。

（3）夫妇均不是携带者：生育MLD患儿的风险低，需告知存在剩余风险。

关于剩余风险，是因为检测技术不能100%覆盖所有致病变异，且受试者后代有可能因新发突变致病，并不能完全排除生育患儿的可能性。

MLD携带者筛查流程图

MLD作为一种罕见的遗传性白质脑病，致残致死率高，有效降低MLD患儿出生率是预防该病的主要措施。携带者筛查作为一项公共健康策略，能够通过加强健康教育，提高公众对MLD的认识，促进家庭主动管理疾病的遗传风险。通过减少疾病发生，降低医疗和护理的长期支出，缓解公共卫生系统的经济压力，实现医疗和经济资源的优化配置，增强公共健康体系的可持续性。