据环球新闻通讯社消息，Alterity Therapeutics公司于2024年10月2日宣布，在国际帕金森病与运动障碍大会（MDS）上进行了多场口头报告和海报展示。
关于ATH434
Alterity的主要候选药物ATH434是一种口服药物，旨在抑制与神经退行性病变相关的病理蛋白聚集。在临床前研究中，ATH434已被证明能减少α-突触核蛋白病理并通过恢复大脑中的正常铁平衡来保护神经功能。作为一种铁伴侣蛋白，它在治疗帕金森病以及各种帕金森样疾病如多系统萎缩（MSA）方面具有极好的潜力。ATH434已成功完成1期研究，证明该药物耐受性良好，并在MSA动物模型中达到有效水平的大脑水平。目前，ATH434正在两项临床试验中进行研究：ATH434-201研究是一项针对早期MSA患者的随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验；ATH434-202研究是一项针对更晚期MSA患者的开放标签2期生物标志物试验。ATH434已被美国FDA和欧洲委员会授予治疗MSA的孤儿药资格认定。
关于ATH434-202的2期临床试验
ATH434-202的2期临床试验是一项开放标签研究，名为“ATH434在MSA参与者中的生物标志物研究”。该生物标志物试验招募了10名晚期MSA患者。ATH434-202研究的参与者将接受为期12个月的ATH434治疗。该研究将评估ATH434治疗对神经影像和蛋白质生物标志物的影响，以评估目标参与度，此外还将进行临床测量、安全性和药代动力学评估。选定的生物标志物，包括脑容量、铁和聚集的α-突触核蛋白，是MSA病理学的重要因素，是展示药物活性的合适靶标。这项研究的主要目的是评估使用ATH434治疗12个月对比Alterity随机2期试验中研究的患者群体脑容量的影响。预计ATH434-202试验的最终12个月数据将在2025年上半年公布。
关于ATH434-201的2期临床试验
ATH434-201的2期临床试验是一项针对早期MSA患者的随机、双盲、安慰剂对照研究。除了安全性和药代动力学评估外，该研究将评估ATH434治疗对神经影像和蛋白质生物标志物的影响，以证明靶标参与度和临床终点以证明疗效。选定的生物标志物，如脑铁和聚集的α-突触核蛋白，是MSA病理学的重要因素，因此是证明药物活性的适当靶标。还使用了可穿戴传感器来评估对MSA患者很重要的运动活动。该研究招募了77名成人，他们被随机分配接受两种剂量水平的ATH434或安慰剂。参与者将接受12个月的治疗，这将提供一个机会来检测疗效终点的变化，以优化确定性3期研究的设计。
关于bioMUSE
多系统萎缩进展生物标志物(bioMUSE)是一项自然病史研究，旨在追踪MSA患者的病情进展，MSA是一种尚未获得批准的帕金森病。该研究由美国范德堡大学医学中心合作开展，由神经病学教授兼首席研究员Daniel Claassen医学博士指导。自然病史研究对于表征选定患者群体的疾病进展非常重要。该研究为优化Alterity的随机ATH434-201 2期临床试验的设计提供了丰富的数据，并招募了大约20名临床上可能或临床上已确诊的MSA患者。BioMUSE继续提供有关早期MSA患者的重要信息，为选择适合评估靶标参与度和初步疗效的生物标志物提供参考，并提供临床数据来表征与目前参加2期临床试验的患者群体相似的患者群体的疾病进展。
关于多系统萎缩(MSA)
MSA是一种罕见的神经退行性疾病，其特征是自主神经系统的衰竭和运动障碍。这些症状反映了大脑和脊髓中不同类型神经细胞功能的逐渐丧失和死亡。它是一种迅速进展的疾病，导致严重的残疾。MSA是一种帕金森病，其特征是运动缓慢和/或僵硬、影响血压维持和膀胱控制的自主神经不稳定，以及平衡和/或协调受损导致的跌倒倾向的多种组合。MSA的病理特征是蛋白质α-突触核蛋白在神经胶质细胞（中枢神经系统的支持细胞）内积累，以及多个大脑区域的神经元损失。在美国，至少有15000人患有MSA，尽管一些MSA的症状可以通过药物得到治疗，但目前还没有能够减缓疾病进展的药物，也没有治愈方法。
关于Alterity Therapeutics
Alterity 是一家临床阶段生物技术公司，致力于为患有神经退行性疾病的人创造另一种未来。该公司的主要资产ATH434有可能治疗各种帕金森病，目前正在进行两项MSA的2期临床试验。Alterity还拥有一个广泛的药物发现平台，可生成可获得专利的化合物来治疗神经系统疾病的潜在病理。
Alterity Therapeutics的首席执行官David Stamler博士表示：“我们在MDS大会上通过几项数据展示显著提高了Alterity和ATH434的知名度，包括关于我们的ATH434-2022期开放标签临床试验在多系统萎缩（MSA）中的数据的紧急口头报告。”Stamler博士继续说：“在大会上，我们展示了ATH434两项2期临床试验的数据、ATH434在帕金森病中的临床前数据，以及我们的bioMUSE自然史研究的结果，这些成果持续推进我们对MSA的理解。综合来看，这些数据证明了ATH434具有改变疾病进程和减少MSA患者残疾的潜力。”
Stamler博士补充道：“在开放标签的2期研究中，30%的参与者显示出稳定或改善的临床结果（临床响应者）。此外，与非响应者相比，临床响应者在客观生物标志物如脑铁和一种神经损伤蛋白标记物方面表现出稳定性。总之，这些数据表明ATH434具有作为疾病修饰疗法的潜力。”
Stamler博士还总结道：“在会议上，我们还展示了来自我们的ATH434-201随机双盲临床试验的基线临床和生物标志物数据。基于我们bioMUSE自然史研究的发现，我们采用了严格的选择标准，以确认参与者被诊断为早期（临床上可能的）MSA，这为我们从试验中获得成功提供了最佳机会。展望未来，我们预计在2025年1月展示ATH434-201的顶线数据，并在年底的时候展示ATH434-202的12个月数据。我们感谢参与研究和他们的家庭以及临床站点对2期试验成功的奉献。”
演讲摘要：
图片来源：Alterity
关于 ATH434-202 中期数据的最新口头报告和海报
标题：ATH434在多系统萎缩中的初步疗效和安全性
主要作者：Daniel O. Claassen 医学博士、理学硕士，范德堡大学医学中心神经病学教授
形式：最新口头平台陈述和海报会议
结果：中期数据表明ATH434可能对MSA具有疾病修饰作用，30%的参与者表现出稳定或改善的临床结果（临床反应者）。6个月内统一MSA评分量表第I部分 (UMSARS I) 评分的平均变化小于未经治疗的MSA患者的通常观察到的变化。在6个月时，所有参与者均表现出与MSA进展一致的脑容量下降；然而，临床响应者在12个月时保持稳定的脑容量。重要的是，ATH434耐受性良好，没有药物相关的严重不良事件，大多数不良事件为轻度至中度，显示出良好的安全性。总之，这些早期结果表明 ATH434可能有改变疾病进展的潜力。
神经丝轻链蛋白 (NfL) 水平是衡量神经元损伤的指标，通常与疾病严重程度相关。在2期试验中，临床响应者的NfL水平稳定或降低：在6个月时，脑脊液和血浆中的NfL平均增加2.7%，血浆中增加4.5%，而Alterity的bioMUSE自然病史参与者的NfL平均增加分别为17.9%和19.3%。此外，与铁含量增加的非响应者相比，临床响应者的黑质、壳核和苍白球中的铁水平也表现出稳定。这些皮层下脑区铁含量的稳定，结合NfL生物标志物数据，表明ATH434可能通过调节脑铁水平和减少氧化损伤来减缓神经退行性变。
图片来源：Alterity
标题：ATH434（一种创新α-突触核蛋白聚集抑制剂）用于治疗多系统萎缩的2期研究
主要作者：David Stamler医学博士，Alterity Therapeutics 首席执行官
形式：口头平台演示和海报会议
结果：口头报告和海报描述了Alterity的ATH434-201随机双盲2期临床试验的77名参与者的基线特征，重点关注基线液体生物标志物、神经影像学和临床数据。参与者符合严格的选择标准，旨在确认参与者患有早期（临床上可能的）MSA。使用多模式方法可以提高诊断临床上可能的MSA的准确性，该方法包括神经影像学生物标志物（增加铁含量、皮层下体积减少）和液体生物标志物（如NfL）。ATH434是一种潜在的疾病修饰疗法，因为它能够重新分配过量的不稳定铁而不会损害正常的铁储存，抑制α‐突触核蛋白聚集并减少氧化损伤。重要的是，在多个皮质下脑区都明显出现铁水平升高，几乎所有受试者的黑质中都观察到了铁水平升高。
图片来源：Alterity
标题：通过深度学习分割评估多系统萎缩临床进展与脑容量变化之间的关联
主要作者：Daniel O. Claassen 医学博士、理科硕士，范德堡大学医学中心神经病学教授
形式：海报会议
结果：海报描述了“多系统萎缩进展生物标志物”(bioMUSE) 自然病史研究的结果，该研究旨在追踪MSA患者的进展。对于参加bioMUSE的参与者，液体和成像生物标志物以及临床表现用于将患者分类为MSA（n=10：6 MSA-P、4 MSA-C）或帕金森病/路易体痴呆（n=5）。对α-突触核蛋白检测呈阴性的患者（n=2）被排除在分析之外。在试验中，创新的MRI成像技术和深度学习分割用于评估与MSA相关的大脑感兴趣区域 (ROI) 的脑容量。结构MRI在诊断MSA和监测病情进展方面都发挥着关键作用。皮层下脑容量显示出作为评估疾病修饰疗法的生物标志物的潜力。在一年的时间里，带有深度学习分割的MRI显示MSA ROI中的脑容量显著减少，而PD患者的脑容量没有显著变化。相比之下，MSA患者的小脑、苍白球和脑干的体积显著减少。此外，MSA-P患者的壳核体积明显减少。结果说明了脑容量减少与UMSARS测量的临床评分恶化之间的相关性，提供了疾病进展的直观表示。
图片来源：Alterity
标题：ATH434（一种对铁具有中等亲和力的临床阶段小分子）对恒河猴帕金森病模型的影响
主要作者：Margaret Bradbury，Alterity Therapeutics 研究与非临床开发副总裁
演示：海报会议
结果：演示表明，ATH434治疗可降低大脑受影响区域黑质中的铁含量，并改善实验性诱发帕金森病的猴子的运动表现和一般功能。在第12周，所有5只接受ATH434治疗的恒河猴的评分与基线相比稳定或有所改善，而三只接受载体治疗的恒河猴中有两只没有改善。一般行为的改善与运动障碍的减少密切相关。在接受ATH434治疗的每只猴子身上观察到的这些有利的帕金森病结果还与纹状体突触素水平的提高有关，纹状体突触素是一种反映神经元之间功能连接的蛋白质标记，表明这一关键运动通路的神经末梢功能得到恢复。这些结果支持进一步研究ATH434在帕金森病治疗中的应用。
新闻来源：
[1]Alterity Therapeutics Raises Profile with Multiple Data Presentations at the International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders®，Oct 02, 2024.
https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/02/2956861/0/en/Alterity-Therapeutics-Raises-Profile-with-Multiple-Data-Presentations-at-the-International-Congress-of-Parkinson-s-Disease-and-Movement-Disorders.html
