多重缺失  市场遭漠视

●我国的孤儿药立法一片空白，虽然全球已有30多个国家和地区有孤儿病相关法案，我国大陆却仍在呼吁出台“罕见病法”。

●市场需求量少、研发费用高、投入与收益不符，且我国在孤儿药的研发、生产及销售等环节都缺乏政策支持，企业大多不愿在该领域开展研发。

●我国对孤儿药的研发几乎空白，只能依赖全进口，但繁冗的审批程序成为了引进的拦路虎。因此，近两千万人的各类孤儿病患者普遍面临买药难的问题。

●我国基本未将孤儿药列入国家基药目录，仅有个别地区、个别病种出台了若干补充保障措施。

●在我国大陆上市的130种孤儿药中，仅有57种进入了国家医保目录。

“在我国，制药企业研发立项时会尽量避开孤儿药。”广州南新制药有限公司广州新药研究所所长储结根坦言，国内药企对于孤儿药的研发生产一直缺乏积极性。因为孤儿药的开发成本极高，难度和风险很大（据悉，开发和上市一个孤儿药在欧洲的成功率为1/4317，美国为1/6155），但市场却很小。以多发性骨髓瘤为例，据估算，我国患病人数近十万，但从我国的人口基数来看，这一规模并不算大。

他表示，对于企业来说，利润是其运作的根源、生存的根本。一旦“染指”孤儿药，企业不仅会面临研发风险，在生产和销售方面，也存在诸多需要考量的问题。如设备的购进、人员的支出等；且批量生产后若市场打不开，药品必然要销售多年，但其保质期却有限。层层叠加后，成本极高，由此便导致利润空间非常小甚至亏损。

也正因此，在孤儿病的发病时间和人群数量不确定、孤儿药的使用时间和数量也具有不确定性，以及相关企业自身亦难以承担药品过期报废风险的双重限制之下，国内药企和药物研发者更多关注的是常见病和多发病的药物研发，孤儿药开发遭到忽视，处于一片空白的状态，只能依赖进口。然而，和常规进口药品审批执行相同要求，使得我国孤儿药的进口之路走得十分缓慢。

不过，在北京万全制药有限公司执行总裁宋雪梅看来，研发乏力并不仅仅表现在孤儿药领域。她认为，当前，我国的研发水平与国际仍然有较大差距，自主研发之路漫长。因此，从我国制药行业的研发大环境来看，整体都处于不景气的状态。

确实，从“十二五”生物制药领域的规划来看，在相当长的一段时间里，我国药物研发还是以重大疾病为主。毕竟，我国连重大疾病都是以仿制药为主，遑论有多余的财力、精力、能力去研发孤儿药。事实上，基于我国生物医药研发的现状，至少在10-20年内，我国的孤儿药研发还是会以仿制欧美已经过了专利保护期的孤儿药为主。值得一提的是，即便是仿制，由于孤儿药以生物药为主，仿制难度和成本都远非化学仿制药可比，这对我国药企来说，也是一个不小的挑战。

对此，本报官方微博粉丝“＠魉皇鬼无用”深表赞同：“我国自主研发能力弱，很多新药几乎没有first to class，而是集中在me too/me better领域。与此同时，我国在注册和专利等方面对于孤儿药没有特殊的鼓励政策，所以药企既不看好孤儿药也不具备孤儿药的研发能力。”

据估测，我国孤儿药的政策制定、研发水平与欧美相比，落后约几十年。对此，山东卓创资讯有限公司医药行业研究员赵镇表示，孤儿药要发展，离不开政策的引导。然而，就这方面出发，我国在相关领域显然是比较落后的。

譬如，全球现已有30多个国家和地区有孤儿病相关法案，我国大陆却仍处在呼吁“罕见病法”出台的状态。而对孤儿病及其用药法律界定的缺乏，相应导致了孤儿药上市准入制度、医疗保险制度、药品定价制度无法实施等系列问题，制约着孤儿药的产业发展。

与此同时，虽然我国也将一些比较常见的罕见病纳入大病医保范畴，但罕见病中心副主任肖磊指出，当下，医保的覆盖并不到位，且缺乏商业保险产品，社会救助也不足。

确实，我国对罕见病治疗的特殊医疗保障政策还很匮乏，救济范围比较有限，绝大多数已上市的孤儿药都没有被纳入医保范围。如在我国大陆上市130种孤儿药中，仅有57种进入了国家医保目录，还不到一半。

对此，专家分析指出，我国基药目录、医保目录中孤儿药覆盖率较低，主要是由于我国尚缺乏对孤儿药的特殊遴选机制，尤其是我国孤儿药产业起步晚，药品多依赖进口，价格昂贵，难以进入基药目录和医保目录。

“经济扶持政策的缺乏，加上孤儿药价格相对昂贵，用药周期相对漫长，很多患者选择放弃治疗；另外，我国的孤儿病情况排查不够清楚，孤儿病患者常常被误诊，从而延误治疗。这些都会对孤儿药的市场应用造成巨大的打击，导致本来就不大的市场进一步缩小。”赵镇补充道。

窘境待破  向先行者取经

●美国：先后出台《孤儿药法案》、《罕见病法案》，孤儿药可获得优先评审或加速评审，且免收审批费用，并享有减税及7年的市场独占期。

●日本：1993年开始实施《罕见病用药管理制度》，孤儿药可获得快速审批，时间约10个月，市场独占期10年，更新周期10年。

●欧盟：1999年通过了《罕见病治疗药物管理规定》，到目前为止，欧洲药物管理局已经授予1000多种孤儿药。

如上所言，孤儿药在我国发展困难，政策缺失是关键。而相对应的，“＠魉皇鬼无用”认为，孤儿药的研发在欧美等国得以快速发展，其中很大一部分原因，恰恰要归结于相关法规的制定、实施所建立起的一套非常成熟的系统。

目前，美国、欧盟、澳大利亚、韩国、日本等，都有针对孤儿药的政策支持。这些国家和地区均对孤儿药赋予一定的市场独占期，对药物的研发提供税金减免，并提供审批的绿色通道。当然，它们对孤儿药研发的鼓励和引导并不仅限于政策的倾斜，在经济上也有相应的补偿机制。

1983年，美国通过了《孤儿药法案》，成为世界上第一个出台罕见病相关法规的国家，对临床研究的基金资助、药物注册审批程序、专利保护期限延长、临床研究费用减免税等方面从立法上予以保证。2002年，又出台了《罕见病法案》，对《孤儿药法案》的相关内容进行了修订和补充。

为鼓励孤儿药的发展，FDA专门成立了“孤儿药发展办公室”。一种新药想要获得审批上的政策支持，首先要向“孤儿药发展办公室”递交申请，经认定其是针对罕见病的孤儿药后便可进入绿色通道，获得优先评审或加速评审，并免收审批费用。而且，只需进行小规模的临床实验即可。

不过，最为打动药企的，并非特殊审批通道、在研发阶段给予临床研究减税等政策，而是孤儿药拥有市场独占期。美国规定，孤儿药自批准上市后有7年的市场独占期，而其他药物只有5年。并且，多数孤儿药在7年独占期外还有化合物的专利保护期。另外，即使孤儿药只有一小部分患者购买，但一旦获得批准，就会快速进入医保目录。借此，专利和孤儿药市场化保护等都会得到增强。

在利用这些间接政策鼓励企业投身孤儿药研发的同时，美国政府还会对药企在孤儿药的研发经费退税及相关竞争性提供联邦经费支持，同时也会提供大量的直接研究资金支持。如截至2009 年，“孤儿药发展办公室”共拨款2.46亿美元资助，超过了480个研究项目, 直接推动至少43个罕见病药品的上市。

美国《孤儿药法案》的出台，也促进了其他主要市场的政策推出类似法案。如日本便于1993年正式实施《罕见病用药管理制度》，孤儿药研究的全过程可享受基金资助、减税、优先审批、药品再审查时间延长及国家健康保险支付上的优惠。具体而言，孤儿药申请者会获得相当于临床费用50%的财政补助，并能免征相当于开发费用6%的税和10%的法人税；同时，孤儿药可获得快速审批，时间约10个月，享有10年的市场独占期，且更新周期为10年，而其他药物则为6年。

1999年，欧盟也通过了《罕见病治疗药物管理规定》。数据显示，在该法规实施前，欧盟仅有8种孤儿药被审核通过，但至2009年2月，已有619种罕见病产品得到认定，47种孤儿药被审核通过。而到目前为止，欧洲药物管理局已经授予1000多种孤儿药，其投入数量和市场份额同比增长和数量呈梯度增加——2011年4种，2012年8种，2013年12种 。

通过一系列的措施，这些国家或地区在鼓励社会资金进入孤儿药研发环节的同时，运用市场手段保障研发投入者有一定的时间回收成本，且在价格上给予一定优惠，为孤儿药产业的发展奠定了良好的基础，并引导其进入良性发展壮大轨道，控制了社会医疗保障成本。毫无疑问，这些政策引导经验对于我国来说，具有极大的借鉴作用。

值得一提的是，我国台湾地区也于2000年颁布了《罕见病防治及药物法》，借此提高对罕有疾病的诊断、治疗和预防，让患者更容易获得孤儿药。该法案的实施，对供应、生产和研发孤儿药起到了很好的促进作用。而为了实现该法案，台湾还专门成立了一个委员会对孤儿药进行审查。

根据该法案的规定，若一种孤儿药已经获得了美国FDA的批准，那么在台湾地区上市时，可以免做临床。但提交孤儿药申请的机构必须是企业在台湾设立的子公司，台湾地区的销售商、办事处或独立的第三方组织也可以提交申请。

在台湾，孤儿药的审查时间约为6-10个月，一经获批，便可享受为期10年的市场独占权。并且，台湾对许多罕见病都能提供比较合理的补偿，治疗费用和去诊所看病的费用都囊括在内。

特殊情况  望政策给力

●尽快制定我国的“罕见病法”，制订孤儿病管理和孤儿病药物管理制度。

●开辟孤儿药审批绿色通道，建立相应的审核机构，对孤儿药的认定标准、审批程序、注册前的使用等出台更具体的政策设计和实施细则。

●打通市场机制，保证制药企业的收益，给予孤儿药生产、引进企业相应的市场垄断权、新药定价、税收优惠政策等。

●严格执行药品的再审查制度，完善孤儿药上市后的安全性试验，以弥补特殊注册审批制度因快速审查而带来的用药安全隐患。

●提高孤儿药的基药目录、医保目录覆盖率，将孤儿病纳入大病医保体系，可从地方政策突破，由一些人数少、疗效好、费用相对较低的病种开始入手。

其实，在我国大陆，也曾多次提出要促进孤儿药产业发展。肖磊指出，早在1999年版的《药品注册管理办法》中，就提到罕见病和治疗罕见病新药，但并未对“罕见病”的概念进行明确界定；2007年，新版《药品注册管理办法》中对罕见病临床试验和审批有两条优惠措施，但依然未给出罕见病的具体定义或范围；2009年，《新药注册特殊审批管理规定》对罕见病的用药审批在程序上给予了一定的优待，但是力度不大，也没有具体执行细则；至2013年2月，《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见》再次重申了对孤儿药加快审评。

目前，我国药监部门虽已建立药品的特殊审评程序，名义上说来药企可享受减免临床试验病例数、快速审批等优惠政策，但因无明确细则出台，具体落实执行的效果尚有待商榷。“仅在某些大的医药政策里提出了空泛的倾斜政策，却没有具体的细则，无法发挥出应有的作用。就此说来，我国关于孤儿药的政策等同于没有。”赵镇直言道。

对此，“＠魉皇鬼无用”表示，在政策一片空白的情况下，我国首先要做的，便是制定出实实在在的、能为企业开展孤儿药研发带来真正利好的法规。以临床试验为例，由于罕见病患者少，按照常规审批流程，在临床案例试验中孤儿药很难通过。对此，政府应当考虑相应的放宽要求并予以明确。

这一观点与储结根的看法不谋而合。他指出，病例少，自然难以找到试验病人，由此临床试验需要的时间便相当长，企业积极性自然受挫。因此，如台湾般对仿制药实行免临床，并通过一致性评价等方式保障其临床疗效，是一种不错的选择。

由此看来，我国的当务之急是尽快制定“罕见病法”，制订孤儿病管理和孤儿病药物管理制度。开辟孤儿药审批绿色通道，建立相应的审核机构，对孤儿药的认定标准、审批程序、注册前的使用等内容，出台更具体的政策设计和实施细则。

对此，专家建议，我国应尽快实行孤儿药资格认证制度，以此作为孤儿药注册审批的前置准入程序，获得认证者可享受特殊审批、新药定价、税收优惠、市场垄断权及知识产权保护等优惠政策。当然，在快速审查的背景下，必然要严格执行药品再审查制度，完善药品上市后的安全性试验，以保障药品的安全性。

除此以外，在医保上发力也是打破孤儿药发展僵局必不可少的一步。宋雪梅认为，在孤儿药普遍为非医保产品的基础上，如果能进入医保予以报销，至少可让现有的产品有一个好的市场情况。由此，企业才有投资的意愿。

就此而言，从地方政策突破，由一些人数少、疗效好、费用相对较低的病种开始入手，或是不错的路径。而近年来，部分地区也已作出相应尝试：2011年，上海市已正式下发文件，罕见病特异性药物的报销参照大病报销程序，接受每人每年最高10万元的药物治疗费用报销。昆明、宁夏等地也通过相应手段，将诸如戈谢病等更多的罕见病种纳入医疗保障体系中予以救助。自2013年7月起，青岛也确定罕见病为大病医疗救助制度的特药救助项目和特材救助项目。

“其实，国外对孤儿药的政策倾斜主要体现在临床试验和经济优惠补助，这是值得我们借鉴的。”赵镇认为，综上所言，我国可从以下方面入手：政府引导排查全国孤儿病情况；免除或减少申请费和审评费，加快审批周期；让孤儿药企业享有市场独占权；提供研发资金支持和技术支持，从政府层面组建有实力的大的研发团队进行攻关；将更多的孤儿药列入基药目录和医保范围，对患者进行补助；对部分价格畸高的孤儿药进行一定的价格调控；对产品的供应量和质量进行较严格的管控；全国范围内建立合适的孤儿病医疗服务体系及组织架构（包括统一孤儿病的合理定义、编码与目录、诊断、筛查、康复、药品供应、监管等），注重孤儿病的综合全面性和地区差异性；建立可持续性的孤儿病筹资体系。

然而，说易行难，上述设想要化为现实，需要的时间必然不短。在此语境下，储结根表示，“新药研发主体主要有药企和科研机构。企业受制于利润和研发风险，普遍把精力放在常见病方面。这在大型药企身上表现更加明显，而中小型企业比较灵活，可以多品种多领域的尝试，或更愿意涉足孤儿药领域。但从更现实的角度出发，不受利润羁绊的科研机构更适合也更应该去做孤儿药研发。”