普拉德 - 威利综合征（小胖威利综合征，PWS）是一种罕见遗传病，会导致患者出现身体机能与行为方面的问题。该疾病的一个典型特征是患者始终感到饥饿，且食欲无法自控。今年早些时候，已有一款新药VYKAT XR获监管机构批准，用于改善这种被称为 “食欲亢进”（hyperphagia）的无法自控的食欲问题。与此同时，多项针对该综合征的疗法正处于临床试验阶段，这些疗法的作用机制各不相同，针对的症状也各有侧重。
今年获批的药物是总部位于美国加利福尼亚州的Soleno Therapeutics公司研发的 VYKAT XR。该药物的主要成分是二氮嗪胆碱（diazoxide choline），这是一种能增强人体饱腹感的分子。目前，它已成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首款且唯一一款用于治疗食欲亢进（hyperphagia）的药物，对PWS患者群体而言是一项重大突破【相关报道见：全球首款！罕见病新药获批上市，公司股价大涨46%】。
PWS由15号染色体异常引发，常见症状包括肌张力低下、发育迟缓、多动与易怒等行为问题，以及无法满足的强烈食欲 —— 若不加以控制，这种食欲可能导致肥胖。
作为一种罕见病，全球范围内该病的发病率约为 1/10,000至1/30,000。由于可参与临床试验的患者数量较少，其治疗难度相对较大。尽管如此，目前仍有多项临床试验在评估针对该综合征不同症状（尤其是食欲亢进）的各类药物。下面我们就来了解五种正处于临床推进阶段、有望在未来几年获批的疗法。
1. ARD-101：小分子药物逼近获批终点
强烈饥饿感是PWS的主要症状之一，总部位于美国加利福尼亚州的Aardvark Therapeutics公司因此研发了ARD-101，用于治疗该综合征患者与食欲亢进相关的行为问题。
ARD-101是一款口服小分子候选药物，作用靶点为肠道 —— 具体而言是肠道内的苦味受体。它会刺激一种名为 “胆囊收缩素”（cholecystokinin）的激素分泌，该激素的作用包括促进胆汁释放，以帮助脂肪和蛋白质的消化；同时，它还会向大脑传递 “饱腹感” 信号，从而抑制过度食欲。此外，这款药物还能促进另一种名为GLP-1的激素释放，进一步强化对饱腹感和食物摄入的调节作用。
尽管ARD-101能刺激GLP-1生成，但它并非Ozempic或Wegovy这类GLP-1激动剂（GLP-1 agonist）。其作用机制更偏向局部、针对性更强，可直接作用于饥饿感本身。
ARD-101为PWS患者群体带来了诸多希望，这源于两年前公布的2期临床试验结果 —— 数据十分令人鼓舞。该药物展现出显著的疗效信号，例如能减轻PWS患者的饥饿感，同时降低其体脂率。研究发现，通过同时促进胆囊收缩素和GLP-1释放，药物的疗效更为突出。此外，在肥胖患者中，与安慰剂相比，该药物的体重控制效果更优；对于已接受减重手术的PWS患者，它在改善 “饥饿评分” 方面也表现出积极作用。
今年6月，这家生物科技公司在美国举办的 “2025 年PWS希望联合大会”（2025 United in Hope Conference for Prader-Willi syndrome）上公布了上述研究结果。
目前，ARD-101正处于3期临床试验阶段。Aardvark Therapeutics公司计划于明年公布该试验的关键数据（topline results），随后将推进监管申报工作，并制定可能的获批计划。此外，这款药物还在临床试验中用于治疗另一种代谢性疾病 ——“下丘脑性肥胖”（hypothalamic obesity）。该疾病的特征是：负责调节食欲、口渴、睡眠等基本身体功能的大脑区域 “下丘脑” 受损，进而导致体重失控增长。
2.setmelanotide：口服片剂能否击败注射剂？
总部位于美国马萨诸塞州的Rhythm Pharmaceuticals公司，致力于研发针对 “导致重度肥胖与食欲亢进的疾病” 的疗法。PWS便是这类疾病之一，因此这家美国生物科技公司正针对 “因该遗传病引发肥胖” 的患者，测试其候选药物setmelanotide。
Rhythm Pharmaceuticals研发这款肽类口服片剂的核心逻辑是：并非所有肥胖的成因都相同，针对不同疾病患者，需作用于不同的靶点。与Aardvark Therapeutics公司的ARD-101（作用于 GLP-1和胆囊收缩素）不同，setmelanotide的作用靶点是 “黑皮质素4受体”（melanocortin-4 receptor，简称 MC4R）。已知该受体负责调节体重，一旦功能受损，体重调节机制便会失效。setmelanotide的设计初衷便是激活大脑中的MC4R，以恢复人体对饥饿感与能量代谢的自然调节能力。
目前，Rhythm Pharmaceuticals公司正开展一项针对PWS的2期临床试验，招募年龄在6至65 岁之间的患者。首位患者已于4月接受给药，预计今年晚些时候公布早期研究结果。该试验对疗法的评估周期约为6个月，期间将逐步为患者增加药物剂量。
此次试验的开展，基于此前一项周期较短的2期试验 —— 该试验中高剂量组表现良好。在那项试验中，患者每日服用setmelanotide，持续两个月。结果显示，高剂量组患者的食欲亢进症状明显减轻，体重也有所下降；而低剂量组患者则未观察到这些效果。
该药物的注射剂型已获美国FDA批准，用于治疗Bardet-Biedl综合征（Bardet-Biedl syndrome）—— 这是一种影响多系统的罕见遗传病，症状包括肥胖。此外，FDA 已接受setmelanotide用于 “下丘脑性肥胖” 的优先审评申请，目前公司正等待获批。这也为PWS患者群体带来了希望。
3. PBF-999：针对大脑信号通路发挥作用
大多数小分子药物的作用机制本质上类似，例如参与细胞信号传导、抑制酶活性、改变靶蛋白及其他分子的活性等。总部位于西班牙巴塞罗那的Palobiofarma公司，其针对PWS的候选药物 PBF-999 也不例外 —— 它通过抑制 “磷酸二酯酶 10”（phosphodiesterase 10，简称 PDE10）发挥作用。而 PDE10 是调节 “环核苷酸” 水平的关键酶，环核苷酸则是大脑中至关重要的信号分子。
PBF-999 是Palobiofarma公司管线中进展最快的候选药物之一，该管线还涵盖癌症与炎症性疾病治疗药物。此前研究显示，该药物能减轻PWS患者的食欲，因此目前用于测试其疗效与安全性的 2期临床试验已启动。临床前研究进一步证实，PBF-999能强效且特异性地抑制PDE10，进而帮助抑制食欲。
去年，该药物获得了欧洲药品管理局（EMA）与美国FDA的 “孤儿药” 资格认定；2023年，它还获得了FDA 的 “罕见儿科疾病” 资格认定。此后，公司通过一轮融资获得700万欧元（约合810万美元）资金，用于推进PBF-999的临床研发。
尽管PBF-999要获得监管机构的认可仍有漫长的路要走，但一旦获批，它将成为首款针对PWS患者的PDE10抑制剂类治疗药物。
4. TNX-2900：依托 “爱情激素” 应对PWS
催产素（oxytocin）因在社交联结与分娩过程中发挥作用，常被通俗地称为 “爱情激素”。研究发现，PWS患者体内的催产素水平存在不足，因此催产素正被视为该病症的潜在治疗方向，而Tonix Pharmaceuticals公司的 TNX-2900 便是这一领域的重点候选药物。
这家总部位于美国新泽西州的生物科技公司研发的TNX-2900，主要成分是催产素，并加入镁元素进行制剂改良 —— 镁元素可增强催产素与受体的结合能力及信号传导效率。研究认为，这种配方不仅能提升催产素的药效，还能提高其对 “催产素受体” 的特异性（相对 “加压素受体” 而言）。其中，加压素是一种调节人体血压与水平衡的激素，增强特异性或可减少因激活加压素受体而引发的不必要副作用。
两年前，美国FDA已批准TNX-2900的IND。彼时，该药物在PWS动物模型中已展现出提升催产素药效的作用。
针对PWS患者食欲亢进症状的2期临床试验，计划于明年启动。该药物将通过鼻腔给药，试验目的是明确其疗效好坏及适宜剂量范围。
5. pitolisant：距离获批用于PWS还有多远？
Pitolisant最早于2019年获美国FDA批准，用于治疗发作性睡病患者，此后以 “Wakix” 为商品名上市销售。但它的临床探索并未止步于治疗发作性睡病患者的过度嗜睡症状 —— 目前，该药物正被研究用于改善PWS患者的日间过度嗜睡问题，而这一症状困扰着许多该病症患者。
Pitolisant是一种 “组胺 H3 受体（H3R）拮抗剂”，其作用机制是阻断大脑中的 H3R 受体，进而增强神经元及其他神经递质（即负责将信号从神经细胞传递到靶细胞的化学信使）的活性，这些神经递质包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺。通过这一过程，药物可提升患者的清醒度与警觉性。研究表明，这类抑制剂还能缓解PWS患者的易怒、多动等问题。
目前，一项针对pitolisant的3期临床试验正处于患者招募阶段。该试验将评估药物对 “6 岁及以上PWS患者日间过度嗜睡” 的疗效，同时还将探究其在多大程度上能更好地改善患者的易怒症状及其他行为问题（如社交退缩、多动）。
研究人员期望该试验能延续两年前2期试验的积极结果。在2期试验中，针对12-18岁患者的 Epworth嗜睡量表（ESS-CHAD）显示，药物组患者的量表评分较基线水平的平均改善幅度更大。且从疗效来看，高剂量组患者对药物的反应优于低剂量组患者。
此外，Harmony Biosciences公司还在评估该药物用于治疗 “强直性肌营养不良1 型”（一种会导致进行性肌肉流失与无力的肌营养不良）的可能性，目前针对该适应症的pitolisant已进入2期临床试验阶段。
PWS治疗：仍有更多疗法探索空间
罕见病通常难以拥有多种在研治疗方案，原因多为这类疾病的小型临床试验难以招募患者，且存在资金限制。但PWS是个例外 —— 科学家正通过多款作用机制各异的药物，尝试为其开发治疗方案。
不过，上个月传来一则重大打击：最受期待的候选疗法之一，由美国加利福尼亚州Acadia Pharmaceuticals研发的肽类类似物卡贝缩宫素（carbetocin），在3期临床试验中失败，这对患者群体而言是沉重的消息。
正因如此，临床中拥有越多作用机制不同的在研疗法，对患者来说就越有利。
除上述疗法外，人们也在关注匈牙利公司 Gedeon Richter研发的 “黑色素浓缩激素（MCH）阻断剂”RGH-706的表现。该药物目前处于2期临床试验阶段，尚未公布任何结果。同样备受关注的还有一种源自大麻植物的大麻素 —— cannabidivarin，它被认为有望治疗PWS患者的易怒、重复性行为及过量进食问题。目前多家机构正合作推进其研发，包括普拉德 - 威利研究基金会（Foundation for Prader-Willi Research）、美国蒙特菲奥雷医疗中心（Montefiore Medical Center）及英国吉瓦制药（GW Pharmaceuticals）。
除药物外，一款名为VNS4PWS的迷走神经刺激设备也在推进中。迷走神经是人体最长的神经，负责辅助休息与消化时的身体机能。该设备目前处于3期临床试验阶段，旨在改善PWS患者的破坏性行为与情绪爆发问题。
