本文整理自“‘淀’积希望 共筑未来——2024 ATTR医学研讨会”。会议主席、中南大学湘雅三医院神经内科主任张如旭教授在会上发表了题为“ATTR-PN的疾病管理和患者体验优化”的主题演讲。在演讲中，她分享了中心ATTR队列研究及对于ATTR-PN患者疾病管理的考量。
以下是张如旭教授演讲的全文，由罕见病信息网进行编辑和整理：
01、ATTR单中心队列介绍
中南大学湘雅三医院位于湖南长沙。目前，中南大学湘雅三医院神经内科单中心收治了47个ATTR家系（56例患者），发现22个不同TTR突变位点。
非常有地域特色的是，41个来自于中国南方的家系中，23个为Ala97Ser（简称A97S）家系（56%），26例患者均为晚发。与董吁钢主任交流的时候，我发现几个地区的突变类型其实是一致的，包括台湾、泰国、马来西亚等东南亚地区，均以A97S为主要突变位点。
基因型和表型的关系方面，A97S患者与周围神经病和心肌病的混合表型关联，通常合并有自主神经功能障碍。此外，我们还发现有一系列的点突变，如Phe33Val、Lys35Thr、Lys35Asn、Glu54Lys、Gly83Arg、Tyr114Cys，这些位点表现为周围神经病同时伴有非常明显的眼部病变，如玻璃体浑浊、白内障、青光眼等。本中心还有两个位点和软脑膜淀粉样变相关，Asp18Gly患者表现为单纯的软脑膜受累，而Gly53Ala变异患者同时有心肌病、周围神经病和软脑膜淀粉样变。
患者分布方面有明显的地域分布特征。以秦岭、淮河线区分中国南北方，在我们的队列中，发现中国南方主要是以A97S位点最多见。王朝霞老师刚才也提到，孟令超教授做全国ATTR多中心的队列研究，收录了202例患者，发现北方以V30M更多见，提示南北方的常见变异存在差异。
目前，本中心患者随访时间尚不长，可能需要更长时间的观察。但已有队列数据显示，ATTR患者心肌病和周围神经病比较多见，部分有眼部症状（如白内障），部分有软脑膜表现。眼部症状患者更多首诊在眼科。中枢神经系统的患者，前期诊断为脑膜炎的情况比较多。总体上，ATTR患者非常容易发生延迟诊断和误诊。本中心A97S患者和非A97S患者的生存期没有显著性的差异。所有患者平均生存期约181个月，A97S患者约127个月。
2020年氯苯唑酸进入到中国后，我们开始使用氯苯唑酸治疗患者。在氯苯唑酸未上市之前，或在其上市后因价格较高而患者无法负担的情况下，我们也可以推荐患者用二氟尼柳。
可以看到，患者接受治疗之前，TTR四聚体浓度很低，在使用氯苯唑酸或者二氟尼柳治疗后，四聚体的浓度有所回升，且与健康人没有显著性的差异。正如刚才严卉主任提到基因治疗，我们正好有一位A97S患者入组了国内基因编辑治疗的临床试验后，回来复诊时我们测定了四聚体浓度，发现他的四聚体浓度和前白蛋白浓度明显下降，说明基因敲除效果显著。尽管接受基因治疗的患者因肢体麻木症状未见显著改善而感到焦虑，觉得没有效果，但是从生物标志物角度来看，治疗效果还是不错的。
A97S是南方最常见位点，须认真观察。我们对它的体外分子特点做了分析，用质粒构建了A97S突变蛋白，对其做热力学和动力学稳定性分析。用稳定性较差的恶性突变位点V122I做对照，发现A97S突变蛋白的热力学和动力学稳定性受损并不大，这可能跟它相对晚期发病、病程较长的临床特点有关。
我们中心在一个家系里发现既有杂合突变，也有纯合突变，而纯合突变患者的病情是该家系里最轻的。我们进一步的体外试验发现，A97S纯和突变蛋白的稳定性比杂合甚至比野生TTR蛋白还要高。这些体外试验的结果与患者临床表现在一定程度上相符，但显然病情的影响因素是综合的，其中，蛋白分子生化特性可能起到了决定性的作用。
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我们也对药物疗效做了一个体外检测，发现AG10（编者注：Acoramidis，一种TTR稳定剂，全球第二款治疗ATTR-CM的药物）、二氟尼柳和氯苯唑酸，对A97S突变蛋白的沉积均有良好的抑制作用，三种四聚体稳定剂抑制效率均超过70%。在临床上我们看到，有些患者过来复诊，反映胃肠道等自主神经症状（编者注：自主神经症指一组自主神经功能失调的疾病，包括心脏神经症、胃肠神经症、心因性过度换气综合征和呃逆等类型。）在用药后还是有所改善。
既往专家们讨论中国是否存在热点突变，在中国有药可治之后，经过大家共同在临床上面挖掘，我们发现中国确实存在热点突变，南方以A97S为主，北方以V30M为主。未来绘制更精细的TTR突变地图，仍需要更多的团队合作，把它进一步挖掘出来。
02、ATTR-PN患者疾病管理的考量
接下来跟大家分享在“ATTR-PN患者疾病管理”方面我自己的一点思考。
首先，要避免延迟诊断。病人到我们这里来时，通常已经就诊多次，诊断是五花八门的，经历很长时间才能确诊。我发现误诊次数最多的是非典型慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP），此外老年患者被诊断为颈椎病、腰椎病、前列腺炎、玻璃体浑浊的比较多。单纯的软脑膜受累患者易被诊断为脑膜炎，A97S患者早期容易诊断为腕管综合征。
如何避免延迟诊断？国内外共识都提到，临床上发现有特发性快速进展的感觉运动轴索神经病或非典型CIDP，同时合并有腹泻便秘、直立性低血压等自主神经功能障碍，或者出现不明原因的体重下降，或有典型性的肥厚性心肌病，或出现玻璃体浑浊，以及蛋白尿、肾脏异常等，遇到这些情况都要考虑ATTR的可能性。
第二，诊断工具的合理应用。ATTR-PN的神经电生理特点以感觉运动轴索受累为主，可能会有双侧的腕管综合征。心脏核素扫描是一种无创且方便的检查。如果心脏彩超显示心肌肥厚，心电图又是低电压，此时合并患者病史特点，可以跳过活检或者基因诊断，做心脏核素的扫描。血液和尿液除外单克隆球蛋白病后，心脏核素扫描2级-3级，诊断ATTR-CM的特异性高达百分百。
此外还有TTR基因致病变异的筛查和病理活检。组织病理检查发现TTR淀粉沉积和/或基因检测发现存在TTR致病变异是诊断的金标准。在临床实践中，接触到ATTR病例后，就能识别出其一些细微特点，使得临床医生不容易漏诊。
第三，对遗传咨询和家系携带者的管理。遗传咨询方面，许多家庭对基因诊断比较抗拒，会觉得怎么就是遗传病？常常难以接受“遗传病”的诊断。我们中心筛查到ATTR患者后，考虑到优生优育的情况，还是建议直系家属去做基因筛查。
另外一个是家系携带者的管理。我们对家系携带者有一个长期随访流程，每6个月就会电话随访一次，询问患者是否有一些可疑的症状。如果没有症状，我们就会进行年度管理，建议携带者每年完成常规体检；如果患者已有症状，就会建议其就诊及时完善检查，目的是希望患者早发现、早治疗。
第四，建立区域协作网络。我们在湖南建立了协作组，致力于提升医务人员对ATTR-PN认知度和双向转诊。
第五，数据库的建设和随访。我们建立了ATTR患者数据库，收集了患者临床资料、生物样本，有助于更好地观察药物对病程的影响、进行定期随访、疾病自然史研究以及临床表性归纳等。建立数据库可以实现团队共享，让更多的团队合作起来。目前已有七八个湖南省内团队加入我们。
第六，MDT诊疗和治疗个体化方案。ATTR患者通常合并有玻璃体浑浊、心衰、顽固性疼痛、神经源性膀胱等各种并发症，疾病治疗分散于各个科室，患者非常苦恼。于是我们建立了多学科联合门诊，给患者提供一个综合的管理方案。如根据患者经济状况以及是否耐受药物副作用指导患者选择合适的药物，包括氯苯唑酸和二氟尼柳的选择和购买途径。
第七，患友组织和科普宣教。我们跟淀粉人TTR之家多次举办病友会，与很多病友也有线上交流。目的是增强患者和家属对ATTR-PN的理解，提高他们的自我管理能力。我们制作了简明易懂的教育材料，如手册、视频等，解释淀粉样变性的病理、治疗选项和日常管理方法；组织患者教育讲座和问答环节，解答常见问题，促进患者和医生之间的沟通；同时提供心理咨询服务，帮助患者应对疾病带来的心理压力。
第八，给患者提供新药咨询。告知患者新药研发进展，以及新药机制和副作用；告知患者目前可及的临床实验，提升患者知情权。
我的汇报就到这里，谢谢大家！
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