目前批准的脊髓性肌萎缩症（SMA）疗法可以逆转退行性病程，改善功能性结局，但不能解决既存的神经退行性病变引起的损害。Apitegromab是一种正在研究中的全人源单克隆抗体，可通过抑制肌肉生长抑素（肌肉生长的负调节因子）活化保护肌肉质量。2期TOPAZ试验评估了Apitegromab在晚发型2型和3型SMA患者中的安全性和有效性。
脊髓性肌萎缩症（SMA）
脊髓性肌萎缩症是一种由运动神经元引起的常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，表现为因广泛的骨骼肌去神经性萎缩而导致的肌力减退。SMA的遗传原因生存运动神经元1（SMN1）基因的双等位性失活变异，变异拷贝数越多表型越重。肌肉生长素是转化生长因子β（TGFβ）超家族的成员，起着骨骼肌肉质的负调节作用。肌肉生长素的诱导与肌肉萎缩相关，而自然发生和实验性减少肌肉生长素信号可导致肌肉肥大和力量增强。在临床前研究中，诱导降低肌肉生长素可改善身体功能。Apitegromab（SRK-015）是一种正在研究中的全人源单克隆抗体，可特异性结合肌肉生长素的前体形式，从而抑制活性肌肉生长素的释放。本试验的主要目标是评估Apitegromab在SMA患者中通过SMA特定的运动功能序数量表的变化所引起的安全性、耐受性和疗效。本研究采用了三种参与者资格和剂量方案的组合，以更好地指导后续临床试验的设计。此外，还生成了重要的生化和药代动力学（PK）数据。在研究开始时，只有Nusinersen获得了SMA治疗的许可，因此它是唯一与Apitegromab联合研究的SMN增强疗法。
方法
TOPAZ（SRK-015-002）是一个多中心、二期活性治疗研究，旨在评估Apitegromab在美国和欧洲16个试验地点中，年龄为2至21岁、患有2型和3型SMA的参与者的安全性和有效性。共分为3个队列，队列1为5-21岁的可行走参与者（分为单独使用20 mg/kg Apitegromab组及与Nusinersen联合使用组）；队列2为5-21岁不可行走参与者（使用20 mg/kg Apitegromab与Nusinersen联合治疗）；队列3以为2岁及以上较年轻参与者（随机分配Apitegromab剂量为2 mg/kg或20 mg/kg，两组均与Nusinersen联合使用）。所有3个队列的主要疗效终点是基于两种SMA特定运动功能评定量表中的得分：非步行队列中的个体使用HFMSE24进行评估，而步行队列则使用RHS25。队列1的疗效终点是基线与第364天RHS总分变化，而队列2和3的疗效终点是HFMSE总分的变化。
结果
试验开始日期为2019年4月22日，主要完成日期为2021年1月12日。总共有58名参与者被纳入。队列1（步行型3型SMA；n = 23）的观察到的RHS评分均值变化从基线到第364天为-0.3分。接受单独使用Apitegromab而不与Nusinersen同时使用的参与者的平均变化为-0.4（95% CI -3.9至3.1），而接受Apitegromab和Nusinersen的参与者的平均变化为-0.3（95% CI -2.0至1.4）。在仅接受Apitegromab的参与者中，实现RHS评分增加3分或5分的参与者数量分别为3人（27.3%）和1人（9.1%），而对于同时接受Nusinersen的参与者，实现RHS评分增加3分或5分的参与者数量分别为2人（16.7%）和0人（0.0%）。队列2（2型或非步行型3型SMA；n = 15）的HFMSE评分平均增加了0.6分（95% CI -1.4至2.7）。在12个月的Apitegromab治疗期间，大多数（64.3%）参与者的基线HFMSE评分保持稳定或增加。实现HFMSE评分增加3分或5分的参与者数量分别为4人（28.6%）和2人（14.3%）。在队列3（2型SMA；n = 20）中，12个月时HFMSE总分的平均变化为6.2（95% CI 2.2至10.1）。接受20mg/kg Apitegromab的队列3参与者（n = 8）HFMSE评分平均改善7.1分；5名（62.5%）实现了HFMSE评分≥5分的增加，3名（37.5%）实现了HFMSE评分≥10分的增加。在2mg/kg剂量组（n = 9）中，HFMSE评分的平均变化为5.3分：5名（55.6%）参与者实现了≥3分的增加，而5名（55.6%）实现了≥5分的增加。两个剂量组的HFMSE改善在8周时逐渐明显。
上述表明剂量与体重和年龄呈线性关系。一项事后分析评估了非步行队列中年龄的差异，以大约13岁左右的青春期为界限，发现5-12岁年龄段的参与者与13-21岁年龄段的参与者相比，在第12个月时的平均HFMSE增加更高（4.7分 vs -0.7分）。5-12岁群体中也有更高比例的参与者实现了HFMSE评分的改善，56.0%的人经历了HFMSE>3分的增加（相比之下，13-21岁年龄段的参与者为0%）。
报告频率最高的5种治疗相关不良事件为头痛、发热、上呼吸道感染、咳嗽和鼻咽炎。有5名参与者报告了与Apitegromab无关的严重不良事件：腺样体和扁桃体肥大需要腺样体扁桃体切除术、被认为是残疾的步态无能（n = 2）、腰穿后综合症（n = 1）、病毒性上呼吸道感染（n = 1）以及由于在开始使用Apitegromab之前出现肌肉疲劳而导致试验中断（n = 1）。没有报告死亡或怀疑意外严重不良反应。所有参与者检测结果均为抗Apitegromab抗体阴性。
讨论
Apitegromab可以通过抑制肌肉萎缩蛋白信号传导，针对各种神经肌肉疾病相关的无力进行治疗，这引起了许多研究者的兴趣并开展了一系列工作。多个临床、病理生理和流行病学特征使SMA成为Apitegromab治疗人类神经肌肉疾病的试验的理想靶点。如果在SMA中能够证明Apitegromab治疗的益处则可以扩展到其他神经肌肉疾病。Apitegromab在多种动物物种，包括非人灵长类动物中显著增加了快速收缩纤维的质量。在SMA的小鼠模型中，使用Apitegromab治疗显著增加了肌肉力量。肌肉萎缩蛋白调节肌肉分解而不是合成，因此在肌肉萎缩蛋白阻断的情况下，背景的合成能力也很重要。因此在健康的、年轻的个体中合成能力强劲，但随着年龄的增长而减弱。目前存在大量的SMA患儿和年轻成人人群，这种合成趋势可能允许这些年轻患者从肌肉萎缩蛋白抑制中获得更强大的效果。本次试验的结果显示了在SMA中选择性抑制肌肉萎缩蛋白的潜力，并表明进行进一步研究的潜在价值。
