肌萎缩侧索硬化（ALS，俗称渐冻症），是世界卫生组织（WHO）认定的五大绝症之一，这是一种最常见的运动神经元疾病，患者通常在发病3-5年内瘫痪甚至死亡。2023年4月25日，美国FDA批准了一种反义寡核苷酸（ASO）药物Toferson上市，用于治疗SOD1基因突变的渐冻症成年患者。该药物由渤健和lonis共同开发，通过鞘内注射给药，靶向突变SOD1基因的mRNA，促进其降解，从而减少突变型SOD1蛋白和神经丝轻链（NfL）。近日，瑞典于默奥大学宣布了一项渐冻症的突破性治疗进展，研究团队使用基因疗法Toferson大大减缓了一位渐冻症患者的疾病进展。该患者经过4年的治疗，仍然可以爬楼梯，从椅子上站起来，吃饭和说话也都很好，过着积极而充实的社交生活。该研究的领导者、于默奥大学的 Peter Andersen 教授表示，这是我们30多年来的一个研究突破，我们此前从未见过使用任何其他治疗方法能够获得如此有效的治疗结果。2020年初我们诊断出该患者时，预计最多还有1.5-2年的生存期，但经过治疗，他的表现远远超出预期。Toferson不仅显著降低了致病SOD1蛋白的水平，同时还显著抑制了疾病进展。患者现在仍能自行爬楼梯该患者来自瑞典南部的一个家庭，此前，他的一位亲属被诊断患有渐冻症，他的血液样本也被提供给了于默奥大学的渐冻症研究团队，但他当时选择了不被告知基因检测结果。但实际上，他确实携带了渐冻症的致病基因突变，四年前，他出现肌肉无力的症状后，被正式确诊患有SOD1基因突变的渐冻症。自2020年夏季以来，该患者参与了Toferson治疗SOD1基因突变的渐冻症的3期临床试验研究，该临床试验针对运动神经元中SOD1蛋白错误折叠和聚集的SOD1基因突变的渐冻症患者，患者每四周接受一次实验性治疗。Toferson（商品名Qalsody）当一个人的SOD1基因发生突变时，会在大脑和脊髓中产生突变SOD1蛋白。随着时间的推移，突变SOD1蛋白的积累会杀死控制肌肉运动的神经细胞，这可能会导致渐冻症症状。当神经细胞受损或被破坏时，会释放神经丝，突变SOD1蛋白积累得越多，被杀死的神经细胞就越多，脑脊液和血液中的神经丝水平也就，因此，神经丝水平被认为是渐冻症疾病进展的重要生物标志物。该患者于2020年4月被诊断出患病时，其渐冻症生物标志物神经丝轻链（NfL）的水平非常高，在脑脊液中浓度达到了11000ng/L，这一水平在渐冻症患者中都很高。而在4年后的现在，其神经丝轻链（NfL）水平降至1200左右，下降幅度近90%。在该患者这个年龄段的健康人的脑脊液中NfL水平通常低于560ng/L。而该患者的血液中NfL水平已经降至正常水平，最近的检测值为12ng/L，正常水平为13ng/L以下。ALSFRS-R评分量表显示，该患者的运动功能水平与健康者（48分）相比有所下降，但在过去18个月里，评分几乎保持在相同水平，约为35-37分，这意味着该患者的运动功能水平与健康个体相比下降了约26%。对于这种携带SOD1基因突变的侵袭性渐冻症患者，他们的ALSFRS-R评分通常每个月损失1-1.5分。如果不进行治疗，预期该患者的疾病进展会非常快，并在6-12个月内导致严重残疾，并且很可能在1.5-2年内死亡。如今，该患者已经发病四年之久，目前仍能爬楼梯，这堪称奇迹。而且，他的生活并未受到太多影响，他的语言能力仍然正常，还能购物、照顾孩子，精神上的感觉也好多了，重新有了生活的希望。渐冻症是一种复杂的疾病，只有2%-6%的患者属于SOD1基因突变的渐冻症，这类渐冻症患者通常是家族遗传，但在一些散发性渐冻症患者中也发现有SOD1基因突变。目前尚不清楚Toferson是否对其他类型的渐冻症有类似效果，这还需要进一步探索。Toferson已经获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗SOD1基因突变的渐冻症成年患者。
