Precision BioSciences是一家先进的基因编辑公司，利用其新型专利ARCUS®平台开发用于复杂基因编辑的体内基因编辑疗法，包括基因插入、切除和消除，前不久宣布在Nature Metabolism杂志上发表了一篇同行评审论文，题为“通过工程化mitoARCUS核酸酶有效消除MELAS相关线粒体DNA的m.3243G突变”。该研究还通过AAV递送mitoARCUS的系统给药，证明了mitoARCUS在体内编辑线粒体DNA的有效性。这些实验数据支持了mitoARCUS作为m.3243A>G相关线粒体疾病的体内基因编辑疗法的开发。

ARCUS是由Precision公司的科学家发现和开发的专有基因组编辑技术。它使用序列特异性的核酸酶来切割DNA，能够在细胞和生物体体内实现对DNA的敲除和敲入。ARCUS基于一种天然产生的基因组编辑酶I-CreI重新设计改造而来，I-CreI是在莱茵衣藻中进化，可在细胞DNA中进行高度特异性切割，并通过同源重组实现在切割位点的基因敲入。

“由于ARCUS的特性，特别是其切割、大小和作为单一成分蛋白质的简单性，我们的策略是将基因编辑的应用范围从肝脏中简单的基因敲除扩展到更复杂的编辑，ARCUS在其中具有独特的适用性。对于线粒体疾病，ARCUS之所以成为如此优雅和简单的工具，是因为它是一个单组分蛋白质，可以识别和消除突变的线粒体DNA。这项新发表的论文进一步验证了ARCUS克服基于CRISPR的基因编辑技术的限制的能力，用于治疗线粒体疾病，并以高特异性消除突变的线粒体DNA，以改善整体线粒体功能。此外，这些数据突出了设计ARCUS核酸酶的能力，以区分突变和野生型DNA序列之间的单碱基变化，即使在非常高的剂量水平下也是如此。这些数据增强了我们对治疗原发性线粒体肌病的新疗法PBGENE-PMM的信心，我们期待在2025年将该疗法推进到临床试验阶段。” Precision公司首席研究官Jeff Smith博士说。

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该研究开发了一种线粒体靶向的ARCUS核酸酶——mitoARCUS，该核酸酶被设计用于特异性靶向和切割线粒体DNA（mtDNA）的致病性m.3243G点突变。 在含有95%突变m.3243G的线粒体DNA的细胞中，mitoARCUS可以消除所有含有突变的线粒体DNA，而不影响正常线粒体。这些正常线粒体DNA随后能够被细胞快速复制，以保持线粒体DNA拷贝数的稳定。通过消除突变线粒体DNA并允许正常线粒体DNA的重新复制，mitoARCUS驱动了突变线粒体向健康线粒体的转变，这一过程被称为异质性转换。

论文通讯作者、迈阿密大学米勒医学院的 Carlos Moraes 教授表示，迄今为止，线粒体疾病没有治愈性的治疗方法，基因编辑技术作为一种新方法，为线粒体疾病患者带来希望。然而，许多基因编辑技术，特别是基于CRISPR的基因编辑技术，由于其复杂的多组件，一直无法有效地靶向突变的线粒体DNA，因此它们被认为不是线粒体疾病的有效治疗选择。mitoARCUS的简单性使其成为第一种不仅能够区分m.3243A>G点突变，还能有效地消除这一点突变的方法，能够使正常的线粒体DNA在细胞内重新复制并恢复功能。这一令人兴奋的进展有望为患有m.3243突变相关原发性线粒体疾病的患者带来治愈性治疗方法，并且ARCUS技术将来还可能被应用于研究和治疗其他线粒体疾病。

| 关于PBGENE-PMM

Precision的mitoARCUS核酸酶的高特异性和简单的单组分性质，旨在实现特异性编辑，以消除突变的线粒体DNA，同时允许野生型（正常）线粒体DNA在线粒体中重新繁殖并恢复正常功能。PBGENE-PMM是Precision BioSciences的全资项目，旨在检测单个碱基对缺陷，并在突变的线粒体DNA中进行切割，从而消除其缺陷。

｜关于线粒体和原发性线粒体肌病

线粒体包含多个拷贝环状DNA分子，称为mtDNA，是支持线粒体功能和能量产生所必需的。由于基因组的多拷贝性质，突变通常以一种称为异质性的状态存在，在这种状态下，突变型和野生型基因组都存在于同一细胞中。野生型分子的存在抵消了突变分子的影响，直到达到特定的疾病阈值。与双链断裂后修复的核DNA不同，线粒体中没有有效的双链断裂修复机制，任何线性化的基因组都会迅速降解。用于维持线粒体DNA拷贝数的严格控制机制导致耗尽后任何剩余基因组的复制。因此，核酸酶诱导的突变线粒体DNA分子的双链断裂可导致线粒体DNA异质性的变化。据信，线粒体DNA异质性向野生型（正常）的转变可能为患者提供治疗益处，并且并非所有突变的线粒体DNA都必须被消除才能改善症状。相反，突变的线粒体DNA水平只需要转移到疾病阈值以下。

由线粒体DNA突变引起的线粒体疾病是最常见的遗传性代谢疾病，每4300人中就有1人患病。原发性线粒体肌病以严重疲劳为特征，可影响骨骼肌和其他高能器官，如大脑、眼睛、耳朵和心脏。原发性线粒体肌病目前缺乏治疗，约50%的线粒体疾病患者受到影响。

原文标题：

Precision BioSciences Announces Publication in Nature Metabolism Supporting ARCUS® In Vivo Gene Editing as a Potentially Curative Treatment for Mitochondrial Diseases