近日，REGENXBIO公司宣布，在研基因疗法RGX-121在治疗II型黏多糖贮积症（MPS II）的关键性临床试验中达到主要终点，患者的脑脊液D2S6水平平均降低86%，接近正常水平，D2S6是大脑疾病活动的关键生物标志物之一。此前，RGX-121用于治疗19岁以下MPS II患者的1/2/3期试验数据积极，且有报道显示RGX-121使患者持续获益已达三年。这些结果支持该公司在2024年使用加速批准通道向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）。值得一提的是，RGX-121已获得美国FDA授予的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定、快速通道资格和再生医学先进疗法认定。
RGX-121是一种基因疗法，旨在使用AAV9载体将编码人艾杜糖酸-2-硫酸酯酶（IDS）的转基因递送至中枢神经系统（CNS），向CNS细胞内递送IDS转基因可以为患者提供一个永久性的IDS分泌源，并能突破血脑屏障，从而纠正或修复周围细胞的遗传缺陷或功能异常。
长期随访数据显示，在接受关键性试验阶段，按推荐剂量进行治疗的患者中，80%的患者在最近一次随访时不需要接受标准的静脉输注酶替代疗法。截至2024年1月3日，在这一临床试验中接受治疗的25名患者都表现出良好的耐受性。
REGENXBIO凭借独家平台，与艾伯维达成超十亿美元合作
REGENXBIO是一家领先的临床阶段生物技术公司，致力于AAV基因疗法的开发和商业化。REGENXBIO的重要优势在于其专有的AAV基因递送平台NAV，这一技术平台包括了AAV7、AAV8、AAV9等100多种其他新型AAV载体（NAV 载体）的专有权，专为克服早期AAV载体（AAV1到AAV6）的免疫原性而研发的，其主要有6大优势：
1）能够用于多种遗传物质的递送；
2）更易生产制造；
3）所产生的免疫反应可能性更小；
4）能够以更小的剂量实现更持久的疗效；
5）源自天然来源，支持多重修饰用于疾病治疗；
6）能够广泛应用于多种疾病的治疗。例如，递送至肝脏的基因疗法具有治疗血友病等代谢疾病的潜力，而递送至CNS的基因疗法主要治疗影响大脑和认知相关的疾病。
▲NAV平台优势 图片来源：REGENXBIO官网
这一核心平台除了支持REGENXBIO内部进行管线研发外，REGENXBIO还将其授权给了各大药企，包括诺华、礼来、辉瑞、武田、安斯泰来等。
2021年9月，艾伯维与REGENXBIO宣布达成一项战略性合作协议，共同研发并商业化RGX-314（ABBV-RGX-314），艾伯维将向REGENXBIO支付3.7亿美元的预付款，以及后续可能高达13.8亿美元的额外开发、监管和商业里程碑付款。要知道，10年销售额破2000亿美元的“药王”修美乐便出自艾伯维之手，大牛的技术支持与巨额资金对于一个基因疗法新锐来说，就是锦上添花。
RGX-314使用AAV8载体携带表达抗VEGF抗体片段的转基因，在体内表达的蛋白通过阻断VEGF信号传导，抑制心血生成和视网膜液体聚集，用于稳定或改善湿性湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者的视力。
2024年初，REGENXBIO公司宣布，与艾伯维（AbbVie）公司联合开发的在研基因疗法RGX-314在治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的2期临床试验中获得积极中期结果。接受治疗的患者表现出良好的安全性和耐受性。接受最高剂量RGX-314治疗的患者组随后接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的需求降低达80%。此外，在六个月后仍显示出稳定的最佳矫正视力（BCVA）和中心视网膜厚度（CRT）。
▲ABBV-RGX-314治疗显著降低患者接受抗VEGF治疗的需求
（图片来源：REGENXBIO公司官网）
在治疗湿性AMD之外，两家公司也在探索RGX-314治疗糖尿病视网膜病变和其他慢性视网膜疾病的潜力。
2023年11月，REGENXBIO公布了战略重组计划和2023年第三季度财报，精简管线，裁员15%，旨在大幅降低运营费用，将现金跑道延长至2025年下半年。同时，专注于三款AAV基因治疗临床阶段的项目开发，RGX-314（湿性AMD和糖尿病视网膜病变）、RGX-202（DMD）和RGX-121（黏多糖贮积症Ⅱ型）。而对于RGX-111（黏多糖贮积症I型）、RGX-181（巴顿病）和RGX-381（Batten病眼部表现）等管线则计划寻求战略代替方案。
▲REGENXBIO在研管线 图片来源：REGENXBIO官网
今年有望上市的三大基因疗法 目前全球已有35款基因治疗药物获批上市，其中体外基因疗法17款；基于病毒载体的体内基因疗法16款。据Frost&Sullivan测算，全球的CGT市场规模从2016年的0.5亿美元迅速提高到2020年的20.8亿美元，年均增长率达到154%，预计将于2025年突破300亿美元关口。随着CGT领域在全球范围内的迅猛发展，进入基因疗法上市预备选手的队伍也日益壮大，除了即将拿到RGX-121外，还有三款基因疗法离今年上市仅一步之遥。
SPK-9001—辉瑞
2023年6月27日，辉瑞宣布，其基因疗法fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）用于治疗B型血友病的BLA申请获美国FDA受理并予以优先审评，FDUFA日期为2024年Q2。与此同时，该产品的营销授权申请（MAA）也已被欧洲药品管理局（EMA）受理。
SPK-9001是Pfizer/Spark开发的一款针对血友病B的基因治疗药物，由具有肝特异性的生物工程衣壳AAV2，肝特异性启动子和密码子优化的FIX-Padua转基因组成。对于血友病B患者来说，这种基因治疗的目标是使他们能通过一次性治疗产生自体的FIX蛋白，而非像目前的标准治疗那样需要定期静脉输注FIX。
辉瑞表示，SPK-9001疗法与标准的凝血因子替代疗法一样有效甚至更好。与标准治疗相比，该药物将接受治疗的患者的年出血率降低了71%，需要治疗的出血率降低了78%。辉瑞SPK-9001的申报上市，将与350万美元的Hemgenix在B型血友病基因疗法领域展开激烈竞争。
RP-L201—Rocket Pharma
2023年10月2日，基因疗法RP-L201提交上市申请获FDA受理，并被授予优先审评资格，用于治疗严重罕见的遗传性免疫疾病白细胞粘附缺陷病-I型(LAD-I)，PDUFA日期为2024年3月31日。RP-L201含有自体造血干细胞，这些干细胞已经利用慢病毒载体进行了基因改造，能够使ITGB2基因正常表达。患者接受一种称为白消安（busulfan）的化疗药物后，RP-L201被返回到患者体内，以去除现有的骨髓细胞，为RP-L201的生长腾出空间。
RP-L201治疗LAD-I患者的全球性I/II期研究达到了所有主要终点和次要终点。数据显示，接受RP-L201治疗12个月（以及整个随访期间）后，患者（12-24岁，9例）的总体生存率为100%。与治疗前相比，患者严重感染发生率大幅下降，LAD-I相关皮肤损伤症状消退，伤口修复能力也有所恢复。此外，RP-L201耐受性良好。
pz-cel—Abeona Therapeutics
2023年11月27日，Abeona Therapeutics宣布，基因疗法pz-cel（EB-101）提交上市申请获FDA受理，美国FDA已接受其在研基因疗法的生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格，PDUFA目标日期为2024年5月25日。
Pz-cel由表皮片组成，旨在将功能性、产生胶原的COL7A1基因整合到患者自身的皮肤细胞中，并通过使用逆转录病毒载体稳定整合到分裂的靶细胞基因组中，实现长期基因表达，并促进伤口愈合，用于隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）患者的治疗，该BLA申请主要获关键3期VIITAL研究以及另一项1/2a期研究的临床疗效和安全性数据支持。两项研究均显示，在大型和慢性伤口上单次应用pz-cel治疗可实现持续伤口愈合和疼痛减轻。
结语 FDA 曾在多个场合表示，预计到2025年，每年将批准10至20种CGT疗法。并且，除了热门的眼科疾病外，基因疗法的适应症还将囊括中枢神经系统疾病、心脑血管疾病、乃至皮肤病等更广泛临床需求的领域，基因治疗药物的繁花时代即将来临。然而，在这耀眼光芒的背后，我们也必须正视基因疗法所面临的严峻挑战，高昂的生产成本、安全性以及递送难题等。这也迫使研发人员对衣壳进行改造与进化，以寻求更具组织特异性、更高效、更安全的载体。未来AAV基因疗法有望拓展更多“版图”，发挥更大潜力。
参考资料：
1.https://www.biospace.com
2.https://www.regenxbio.com
3.各企业官网
