注：本文作者是Dr.X，美籍血液学博后，现从事血液罕见病临床及科研工作。

血管性血友病，也称为Von-Willebrand综合征(简称VWD)。本病患者血浆内的Von-Willebrand因子(简称VWF)缺乏或分子结构异常。

血管性血友病患者自幼出现皮肤易淤青、口腔黏膜易出血、易流鼻血，多为自发性出血或外伤出血；严重的患者可能会出现内脏出血、关节出血，进而引起相应的症状。血管性血友病常发生于儿童期，随年龄的增长，出血的严重程度可逐渐减轻（3型不会）。

如果按照血浆 VWF 水平降低来诊断VWD，预计发病率为 1%；如果从有明显出血症状同时伴VWF水平降低判断，那么VWD的发病率为1/1000。

世界血友病联盟2016年年报依照各国官方数据做出了血液类疾病的患者统计表。其中，加拿大、美国、澳大利亚等国血友病人数与血管性血友病人数基本持平。

WFH公布的1999-2022出血性疾病患者数据

截至2023年6月，中国共有261家中心通过全国血友病登记系统，登记了包括血友病在内的遗传性出血性疾病病例共计4万余例。面对血管性血友病如此高的发病率，可事实上，中国已确诊血管性血友病患者数不过数百人。

回想我第一次接触“血管性血友病”这个名词，还是我18岁那年。

（A是我的老师，X是我）

A：“你流过鼻血吗” 

X：“流过”

A：“多久能止住？”

X：“塞一会就止住了吧，五六分钟？

A：“假如几个小时还在出血怎么办？”

X：“去急诊” 

A：“急诊做了个填塞，数小时后止住了，之后呢”

X：“去耳鼻喉科看一看什么原因”

A：“鼻黏膜糜烂，开了点修复鼻黏膜的凝胶”

X：“那就涂一段时间看看？”

A：“过段时间又流了，还是量很大，还是不好止”

X：“应该去查血常规”

A：“血常规基本正常”

X：“查凝血”

A：“凝血六项基本正常”

X：“那怎么办……”

A：“假如这是你的患者，你还有头绪吗？”

A：“假如这是你正在经历的，你之后怎么办？”

A：“假如这是你的孩子，你去哪问为什么？”

我被问住了，这个对话成为困扰我N天的“作业”之一。我请教了许多人，最后得出的结论也不过是随访。我查阅了许多文献，所有疑似病症一一被排除。我一无所获的找到老师，请求可以指出一条明路。

老师说：“有一类人群患有血管性血友病，而其中占比最大的分型就是之前我跟你说的样子；血管性血友病有很多分型，1型、2a、2b、2m、2n、3型，他们的血常规多数正常，只有2b型中的部分患者血小板数目异常；在血管性血友病患者中，1型、2型占比最大，而他们的APTT多数正常或仅轻度延长。虽然我们的实验室还做不了血管性血友病因子活性的检测，但这个病发病率很高，你应该做做功课。”

血管性血友病患者的临床表现

问题偏偏就出于此。

即便是顶尖的耳鼻喉或妇科医生，也疏于对该病的重视；即便是省内甚至全国最好的医疗中心，也没有血管性血友病因子活性的检验技术；即便偶然确诊，也没有适合匹配的药物治疗。

2022年，世界血友病联盟公布了一份报告，报告中显示了全球出血性疾病检出率，可以看到，欧洲、美国等发达地区的检出率要远高于中国。（第一列是国家；第二列是总人口；第三列是血友病患者数；第四列是血管性血友病患者数；第五列是其他出血性疾病患者数）

WFH2022年公布的数据

世界血友病联盟2022年依照各国官方数据做出了血液类疾病的患者统计表。其中，加拿大、美国、澳大利亚等国血友病人数与血管性血友病人数基本持平。虽然这份图中，并没有将国内已检出血管性血友病患者统计完全，但可以看出，中国血友病患者与血管性血友病患者的数据差距是巨大的。

事实并非如此。

阮长耿主任认为，主要原因还是国内的诊断能力、实验技术受限，血管性血友病容易出现误诊。根据发病机制，血管性血友病可分为3种类型：1型为vWF量的减少，2型为vWF质的缺陷，3型的vWF量的显著减少或缺失。其中Ⅲ型症状最为严重，一旦出血很难控制。“最严重的3型病人占比不到5%，也就是说有95%的病人平时症状不是很明显，误诊漏诊率高。特别是Ⅰ型的病人，在平时不出血，但是一上了手术台就下不来。像月经过多的情况在妇科比较常见，这部分病人如果去查一下，里头相当多的是血管性血友病。”

为了纪念世界血友病联盟发起人─加拿大籍的法兰克·舒纳波先生(Mr.Frank Schnabel) 对于血友病患的贡献，以及唤起大众对于血友病的正确认知，自1989年起，特别选中他的生日4月17日作为“世界血友病日”。每年到了这天，世界血友病联盟都会举办活动，同时世界各地血友病患者共度节日。

可是血管性血友病和血友病不是同一种疾病，国际上还没有“世界血管性血友病日”。

血管性血友病患者们只能蹭着这一天，借助着血友病的热度，让大家了解了解这个并不罕见的罕见病。如今，时间恍然过去十余年，各领域突飞猛进，可血管性血友病患者的医疗环境仍没有得到明显改善。

全球都是这样吗？不是的。

在美国，自2016年以来，每年3月都会庆祝出血障碍意识月（Bleeding Disorders Awareness Month, BDAM），此前被美国卫生与公众服务部指定为全国健康纪念活动。BDAM旨在提高公众对可遗传性血液和出血性疾病的认识，并提请决策者、公共当局、行业代表、科学家和卫生专业人员注意。每年3月，各病患组织都会关注可遗传的血液和出血性疾病，让患有血友病、血管性血友病、罕见凝血因子缺乏等的患者和家庭分享他们的生活、故事、挣扎和成功。

国内还没有这样的意识月。唤醒社会关注，不仅仅是对患者们的生存现状给予关注，更是对自己的健康进行自检。

2016年，我来到美国深入血液学领域的学习，期间就着重关注了美国血管性血友病患者的生存状况。

印象最深的是我见到了一位血管性血友病3型女性Kaitlyn，时年27岁，她使用Humate-P预防多年，成功诞下一健康男婴。她跟我讲起她的过往：记事起就经常流鼻血，5岁那年流鼻血不止，因失血性贫血输血浆纠正；若不采取有效措施，流鼻血的时间长达6小时以上；月经初潮时，月经量过多，且时间非常久。她于月经初潮当年12岁确诊，并分型为血管性血友病3型。

2007年5月，美国FDA就批准了CSL Behring公司的Humate-P用于预防严重血管性血友病患者术中及术后过度出血。Humate-P是一种VIII和VWF复合物，早年被批准用于血友病A患者出血的治疗及预防已十余年，后又批准用于已知或可能不适用去氨加压素的血管性血友病的出血的治疗。HUMATE-P在30多年的临床使用中建立了经过验证的安全记录。

Kaitlyn说，“HUMATE-P就像神药一样拯救了我，输上之后鼻血很快会止住、生理期也会回归到正常人的状态。我掌握了人生的主动权和选择权”。

后来，我又先后前往英国、加拿大、澳大利亚、德国交流学习，了解了当地血友病患者及血管性血友病患者的基本情况。2019年时，我所了解到的英国、美国、加拿大、澳大利亚、德国的多数HTC都可以进行血管性血友病因子项目的检测，血管性血友病患者都可以得到很好的诊断和治疗。

在2019年的英国，我见到了一位时年51岁的血管性血友病3型男性，他在2岁时就已经确诊，与血友病A型明确区分开。要知道，那是1970年。

时至今日，2024年初，国内的血管性血友病患者还没有对应治疗的药物。

一纸禁令，将血缘性VWF因子拒之门外。1985年，原卫生部与海关总署联合发布的“关于禁止进口Ⅷ因子制剂等血液制品的通告”，通告中写到：为防止因国外血液制品的进口而传入我国获得性免疫缺陷综合症（即艾滋病，简称AIDS），我部会同海关总署以（85）卫药字第49号文发出通知，要求各地加强对国外血液制品的管理，禁止VIII因于制剂等血液制品进口。

通告中明令禁止了下述六类产品的进口：一、血浆部分（冷冻人血浆、液体血浆、冻干人血浆）；二、球蛋白（正常人免疫球蛋白、静脉注射用免疫球蛋白）；三、Ⅷ因子制剂；四、IX因子制剂；五、纤维蛋白原；六、具有传播AIDS病危险的制品如浓缩血小板等。而血管性血友病因子复合制剂因其也是从人血中提取，被列入第六类中。

2007年时，曾出现全国性的血友病替代治疗药物凝血因子Ⅷ制剂短缺问题。杨仁池当时在接受南方周末采访时表示，解决目前八因子制剂紧缺的根本，在于解除自1986年来实施的外国血液制品进口限制。“现在国外的血液制品实际上很安全。”彼时，在卫生、药监多部门的协调下，最终通过引进了重组人凝血因子Ⅷ解决了短缺问题，并未触及到禁令的废止问题。

除了推动国外药物的进口外，还有一种解决途径就是推动国内药厂生产vWF因子。

1998年，国家对血液制品行业率先实行GMP认证制度，只有通过GMP认证的企业才能生产经营血液制品；2001年5月，为了防治艾滋病、肝炎等重大、慢性、血源性传染病的爆发，国务院发布了《中国遏制与防治艾滋病行动计划(2001—2005年)》，申明“从2001年起，不再批准新的血液制品生产企业”。中国血液制品在几十年发展当中，从上世纪90年代的70余家，淘汰部分小厂家，以及通过兼并收购等方式，发展到目前，正常经营血液制品企业已不足30家。

据国家药监局数据显示，目前已批准上市的Ⅷ因子制剂，主要包括进口的重组人凝血因子Ⅷ和国产的人凝血因子Ⅷ两种。目前仍有数家药企生产的人凝血因子Ⅷ正在上市注册过程中。但无论是哪一种，都不会含有较多的vWF因子，国产八因子制剂不会故意保留其中的vWF因子，血管性血友病因子与八因子两者的工艺也不一样。

近些年，国内血液制品药企博雅生物、泰邦生物都在积极进行vWF因子制剂的研发，但推进的力度和速度都不很理想，最大的问题是市场上患者数量不明确，国内缺乏统计数据；另外国内制剂设备比较缺乏，产品质量检测方面的技术还没有完全建立。国内血管性血友病患者检出率低，符合临床试验标准的更少。目前，两家公司都还没有新的进展消息。

血管性血友病患者实在是有苦难言。

1988年，我国本土居民感染艾滋病病毒的案例出现，浙江4名血友病患者因使用进口血液制品而被感染。明明已经在1985年下达禁令，为什么血友病患者还是出现了艾滋病感染？当年，由于缺乏有效的检测手段，问题血液还是进入了国门，并从沿海地区走向了各地。

可是如今，国家有了完整的艾滋病检测体系，艾滋病的防治整体可控；按照全球各国的规范化生产工艺，凝血因子感染传染病的概率基本没有。

杨仁池主任表示，理论上说，血液传播性病毒感染的可能性永远存在，但近年来无论是国外还是国内的血浆源性产品都是安全的，还没有发生血液传播性病毒感染的报道。

余自强主任也认为，按目前的国家规范生产，这种情况发生的可能性几乎为零。“艾滋病在（上世纪）80年初刚被发现，当时的检测技术没法测出来。现在国家有一套完整的检测手段和要求。”

这个早该被“合理化”的政策，近四十年过去毫无变动。

有些血制品，国内药企有完善的生产供应能力；但有的血制品，国内还处于空白状态。因为这个政策，承担国际上大部分血管性血友病患者用药等CSL不敢贸然将Biostate、Aleviate、Humate-P等血源性血管性血友病因子复合制剂引进到国内：如果被海关截停，那将是一笔很大的经济损失。

武田重组VWF因子Vonvendi或许会成为中国血管性血友病患者的新期待。

2015年底，FDA宣布，一项重组血管性血友病因子（VWF）药物批准上市，用于有需求的VWF缺乏患者。该药物由Baxalta公司制造，并命名为Vonvendi进行销售。在3期按需治疗临床试验中，评估了Vonvendi针对血管性血友病成人患者（18岁及以上）的止血疗效，研究了联合或不联合重组凝血因子FVIII的不同给药策略按需治疗和出血事件控制。结果显示所有注射用Vonicog alfa1联用或不联用重组凝血因子FVIII的受试者出血事件均得到控制，疗效评分为极好（96.9%）或良好（3.1%），且所有严重程度的出血事件均得到控制。

在另一项前瞻性、开放性、多中心试验中，评估了重度血管性血友病成人患者（18岁及以上）择期外科手术中注射Vonvendi联用或不联用重组凝血因子FVIII的止血效果和安全性，研究结果显示，受试者在大手术和小手术的总体止血疗效为100%（15/15），其中，60%手术总体止血疗效为极好，40%手术总体止血疗效为良好。

2023年初，我见到美国LA的一位23岁血管性血友病2b型男性，在接受Vonvendi治疗后生活获得极大缓解。如今，他正在使用Vonvendi预防治疗，以改善其关节健康。

Vonvendi配药实拍图

但Vonvendi在使用时还有一个重要的问题：对于发生出血的血管性血友病患者，在凝血因子VIII活性达到40%之前无法确保止血。如果患者的基线血浆FVIII活性水平低于40%或未知，则在首次输注Vonvendi时应当给予经批准的重组凝血因子rFVIII（不含血管性血友病因子），以达到FVIII:C的止血血浆水平。但是，如果FVIII:C没有必要立即升高，或如果基线FVIII:C水平足以确保止血，则可以直接给予不含 rFVIII 的Vonvendi。根据患者的基线FVIII:C水平，预计在大多数患者中，仅输注VONVENDI后，FVIII:C活性升高至40%大概要6小时。当需要重复输注时，监测因子FVIII活性水平，以确定后续输注是否需要rFVIII。

所以，对于三型血管性血友病患者来说，Vonvendi或许并不是那么方便；但Vonvendi的到来，势必会改变中国大多数血管性血友病患者群体的生存现状。

国家政策在罕见病用药特殊审批、专门通道、优先审评、加快上市等规定和措施的逐步完善与落地，让中国的罕见病防治经历着变革和发展。或许，血管性血友病患者也会成为受益者之一。

加速全球创新药物可及性，政策“绿灯”和模式创新是关键，粤港澳大湾区“港澳药械通”政策和海南乐城“特许药械”政策落地实施，打造了全球医疗资源协同接轨的区域发展样板，也让越来越多的全球高价值创新药品得以更好地满足中国患者迫切的未被满足的医疗需求。

2023年6月，CSL的抗D免疫球蛋白获得粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品批准，落地香港大学深圳医院，用于熊猫血孕妈妈。抗D免疫球蛋白在内地成功落地，不仅能为已孕的“熊猫血”妈妈提供安全有效的保障，同时也减轻了更多Rh阴性血型女性的后顾之忧。国产抗-D人免疫球蛋白还未获得相关部门认可批准，CSL的抗D免疫球蛋白是境内该血制品领域的空白。

这是首个突破1985年禁令进入中国的进口血源性产品，而恰巧该公司也生产供应全球的血管性血友病因子复合制剂，对血管性血友病患者来说，无疑是一个重要的讯息。

CSL Behring也表示，“通过国家的先行先试、绿色通道、免临床等等不同的渠道，我们希望能够加速把杰特贝林在国外的丰富产品线引入中国，以满足更多患者的需要。”

获得有效的治疗对血管性血友病患者十分重要。

无论是国产血源性血管性血友病因子产品、还是进口的重组VWF因子、又或是进口的血源性血管性血友病因子复合制剂，中国血管性血友病患者都亟需一个能够救命的药。

“我走了那么远的路，受了那么多苦，原来是打一针就可以解决的。”这是我接触国内血管性血友病患者时印象最深的一句话。大多数的TA们，都曾经被漏诊、误诊多年，直到近些年才被确诊。

我再次呼吁：

请有疑似症状的人们，务必重视自己的问题；

请各基层医疗工作者，多多了解这个并不罕见的罕见病；

请各血友病诊疗中心可以推动设施建设，完善血管性血友病检出体系；

请有关部门可以关注到诸如此类的罕见病药品困境，给予一定的解决办法；

请社会能够给予这些罕见病患者一定的宽容和善待。

血管性血友病患者亟需解决落后了国际几十年的用药问题，这不是一件“困难的”事情。

血管性血友病患者并不是一个真正意义上的“罕见病”，罕见在认知有限；血管性血友病患者潜在患者基数庞大，不检出，就没有药企研发的群众基础；血管性血友病患者的药物并不“天价”，就是常用的血源制品；血管性血友病患者并不会加大医保开支，现在的低效用药甚至是无效用药才是经济和患者的双重负担；血管性血友病患者的药物并不“危险”，国外已经使用三十余年……

或许你转发一次，就能让一位血管性血友病潜在患者看到这篇文章，也是对血管性血友病领域的一份推动。

中国的血液制品头部企业将在政策的引领下逐步释放潜力，关键是时间的玫瑰何时绽放。血管性血友病患者在期待中忍受煎熬。