日前，生物医药发展史上再次迎来里程碑时刻：英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准了CRISPR/Cas9基因编辑疗法exa-cel的有条件上市许可，这也是全世界的CRISPR基因编辑疗法。
CRISPR是一项在十几年前才开发出来的基因编辑方法，然而其飞快的进展已经使不少临床患者从中获益，也让整个生物技术领域看到了无限的可能。“这是令人兴奋的！虽然编辑基因组的能力是一种强大的工具，但我认为我们当中没有人能想象该领域会发展得如此迅速。”因在CRISPR领域开创性的工作而获得2020年诺贝尔奖殊荣的Jennifer Doudna博士此前曾如是评论。
与此同时，全球还有多款CRISPR基因编辑疗法正处于活跃研发状态。据不完全统计，除了首款获批上市的产品，还有十余款CRISPR基因编辑疗法已经进入临床试验阶段（不含研究者发起的临床研究），其中包含了多款中国公司开发的产品。从疾病领域来看，这些疗法的应用范围正在从治疗遗传性疾病扩展到慢性疾病，如心血管疾病、HIV感染等，有望在将来展现出更广泛的应用前景。本文我们就来看看，这些正在临床研发阶段的CRISPR基因编辑疗法有哪些特点？它们有望造福哪些患者？
Intellia Therapeutics：NTLA-2001、NTLA-2002
靶点：TTR、KLKB1基因
适应症：ATTR淀粉样变性心肌病、遗传性血管性水肿
Intellia Therapeutics是由2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna教授参与创立的公司，该公司已经有两款体内基因编辑产品进入临床研究阶段。其中，NTLA-2001由Intellia公司与再生元（Regeneron）合作开发，基于前者专有的非病毒平台，利用脂质纳米颗粒向肝脏输送由两部分组成的基因编辑系统：靶向TTR基因的特异性指导RNA（gRNA）和编码Cas9酶的mRNA。就在今年10月，Intellia公司宣布NTLA-2001将于2023年底启动研究，拟用于治疗转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病。新闻稿指出，NTLA-2001是首个获准进入后期临床开发阶段的在研体内CRISPR基因编辑疗法。
该公司另一款产品NTLA-2002是基于CRISPR/Cas9技术的全身给药、体内基因编辑疗法，正在1/2期临床试验中针对针对遗传性血管性水肿（HAE）受试者进行评估。该产品旨在对激肽释放酶B1基因（KLKB1）进行基因组编辑，该基因负责编码激肽释放酶前体蛋白。通过让KLKB1失活，NTLA-2002可永久性降低激肽释放酶活性，以达到“治愈”疾病的目的。该产品目前正在开展1/2期临床研究。
邦耀生物：BRL-101
靶点：BCL11A
适应症：输血依赖型β-地中海贫血
BRL-101是一款依托邦耀生物自主研发的造血干细胞平台（ModiHSC）开发的基因治疗产品，适应症为输血依赖型β-地中海贫血。该产品通过CRISPR/Cas9介导的BCL11A红细胞增强子的突变，导致BCL11A表达的减少，以诱导胎儿γ-血红蛋白的表达。BRL-101已于2022年10月正式在中国启动多中心1/2期注册性临床试验。
据邦耀生物首席执行官（CEO）郑彪博士在早先接受药明康德内容团队时介绍：“由于使用非病毒载体，BRL-101具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果好、可及性高等优势。在前期的研究者发起的临床试验（IIT）中，该产品已展示出良好的安全性和有效性，有潜力为儿科病人和成年病人提供新的治疗选择，相关研究成果已在Nature Medicine上发表。”
博雅辑因：ET-01
靶点：BCL11A红系增强子
适应症：β地中海贫血
ET-01是博雅辑因在研的一款CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液，是一款自体的、体外基因编辑细胞疗法在研产品。该产品目前正在1期临床研究中探索用于治疗输血依赖型β地中海贫血。
本导基因：BD111
靶点：HSV-1病毒基因组
适应症：Ⅰ型单纯疱疹病毒性基质型角膜炎
BD111为CRISPR抗病毒基因编辑药物，为一款体内基因编辑眼用注射液，利用本导基因原创性的新型基因治疗载体——类病毒体（VLP）转导CRISPR基因编辑工具，直接靶向切割单纯疱疹病毒（HSV-1）的基因组，达到降低甚至清除HSV-1病毒基因组的目的，从而实现对疱疹病毒型角膜炎的治疗。BD111已经在中国和美国获得临床试验批件，针对适应症为Ⅰ型单纯疱疹病毒性基质型角膜炎。
中因科技：ZVS203e
靶点：RHO基因
适应症：视网膜色素变性
根据中因科技公开资料，ZVS203e注射液是利用第三代人工核酸内切酶CRISPR/Cas9，对RHO基因的突变热点进行定点编辑，使其恢复表达正常的RHO基因产物，进而恢复视网膜细胞正常功能，最终达到恢复患者视力的目的。根据ClinicalTrials.gov官网，该产品正在开展1期临床研究，拟开发治疗RHO基因突变导致的常显遗传视网膜色素变性（RHO-adRP）。
瑞风生物（Reforgene Medicine）：RM-001
靶点：HBG基因
适应症：输血依赖型β-地中海贫血
RM-001（HBG基因修饰的自体CD34+造血干细胞注射液）是一款以γ-珠蛋白编码基因（HBG）为靶点的体外基因编辑药物。该产品利用CRISPR/Cas基因编辑技术永久修饰γ-珠蛋白启动子，激活人体内天然胎儿血红蛋白合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-地中海贫血的目的。该产品正在中国开展1期临床研究。
Verve Therapeutics：VERVE-101
靶点：PCSK9
适应症：杂合体家族性高胆固醇血症
VERVE-101是一款利用基于CRISPR系统改造的单碱基编辑器。单碱基编辑疗法与CRISPR基因编辑不同之处在于，其不会切断DNA双链，因此可能降低引入潜在突变的风险。VERVE-101通过使编码PCSK9的DNA遗传序列发生单一的A到G的改变，达到让PCSK9失活的效果。PCSK9是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的热门靶点。
VERVE-101目前已经获FDA批准进行用于降低杂合体家族性高胆固醇血症（HeFH）患者LDL-C的IND申请。根据Verve Therapeutics新闻稿，这也是在患者体内进行单碱基编辑的疗法首次在美国获批进行临床试验。
Beam Therapeutics：BEAM-101
靶点：TTR、KLKB1基因
适应症：镰刀细胞贫血病和β地中海贫血
BEAM-101是Beam Therapeutics公司在研的一种单碱基编辑疗法，后者由刘如谦博士、张锋博士、Keith Joung博士联合创建。BEAM-101通过在体外对患者的造血干细胞进行基因组改造，使其模仿遗传性持续性胎儿血红蛋白症个体中的单核苷酸多态性，来缓解导致镰刀状细胞贫血症的遗传突变的不良影响。该疗法整合了基因编辑和细胞疗法，在2021年11月获得了FDA的IND批准，目前正在进行治疗镰刀细胞贫血病和β地中海贫血的1/2期临床试验。
CRISPR Therapeutics：CTX310
靶点：ANGPTL3
适应症：心血管疾病
CRISPR Therapeutics成立于2013年，由2020年另一位诺贝尔化学奖得主Emmanuelle Charpentier教授联合创立。CTX310为该公司在研的一款体内基因编辑疗法，其使用脂质纳米颗粒（LNP）向肝脏递送Cas9 mRNA和gRNA以降低血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）表达。ANGPTL3是一种由肝脏分泌产生的代谢调节因子，是调控血清脂质和脂蛋白代谢过程的关键调节因子。CTX310已经进入临床研究阶段，拟开发治疗心血管疾病。
Editas Medicine：EDIT-301
靶点：HBG1、HBG2基因
适应症：镰状细胞贫血病、β地中海贫血症
EDIT-301为一款在研CRISPR基因编辑疗法，由来自患者的CD34+造血干细胞和祖细胞构成，这些细胞在γ-珠蛋白基因（HBG1和HBG2）启动子处被具高度特异性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶编辑。源自EDIT-301 CD34+细胞的红细胞表现出持续增加的胎儿血红蛋白生产，这可能为严重镰状细胞贫血病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血症（TDT）患者提供一次性、持久的治疗效果。该产品正在1/2期临床研究中评估治疗SCD和TDT患者的疗效和安全性。
Branca Bunús：BrB 101
靶点：COL7A1基因
适应症：隐性营养不良型大疱性表皮松解症
BrB 101是Branca Bunús公司的主要候选产品，其通过CRISPR技术，旨在永久去除编码VII型胶原蛋白的COL7A1基因突变，恢复患者自身功能性VII型胶原蛋白的产生。此外，这是一种直接涂抹在人体皮肤上的非侵入性疗法，正在开发治疗隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB）。这种疾病会使患者的皮肤缺少胶原蛋白，从而导致表皮与真皮无法固定在一起。BrB 101正在开展1/2期临床研究。
Excision BioTherapeutics：EBT-101
靶点：HIV基因组
适应症：HIV感染
EBT-101是一款潜在“first-in-class"、在患者体内进行CRISPR基因编辑的疗法，旨在通过单次静脉输注后治愈人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。EBT-101采用腺相关病毒（AAV）递送CRISPR核酸酶和两个指导gRNA。通过靶向HIV基因组中的多个位点，EBT-101在临床前研究中被证明可以去除HIV前病毒DNA的大片段，从而使HIV无法复制。近日，Excision公司已经公布了EBT-101在首次人体试验中展现的。
除了上述公司，海内外还有多家公司正在致力于CRISPR技术的不断更新迭代，致力于为患者提供更好的基因编辑疗法。希望基因编辑疗法领域未来能够取得更多的进展和突破，早日造福广大病患！
参考资料：
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Nov 15，2023, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]信达生物2023年度中期业绩汇报. From https://investor.innoventbio.com/media/1189/%E4%BF%A1%E8%BE%BE%E7%94%9F%E7%89%A92023%E5%B9%B4%E5%BA%A6%E4%B8%AD%E6%9C%9F%E4%B8%9A%E7%BB%A9%E6%B1%87%E6%8A%A5__20230823.pdf
