脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性疾病，是生存运动神经元1基因（SMN1）中的一种常染色体隐性遗传障碍，导致控制肌肉运动的α运动神经元缺失，导致婴儿和儿童肌无力和肌萎缩，成年人中较为罕见。根据发病年龄和获得的运动功能，将SMA表型分为四个严重程度等级（SMA I、SMA II、SMA III、SMA IV），其中1型最重。临床严重程度与SMN2基因拷贝数量明确相关。SMN2基因拷贝突变的数量越多，发展为严重表型的概率就越高。SMA病例的45%至60%属于SMA 1型，是最常见的SMA形式。

基因疗法包括替换、沉默或敲除突变基因，或引入新基因以恢复额外的功能或保护作用。Onasemnogene abeparvovec，也被称为Zolgensma，于2019年5月被美国食品和药物管理局批准作为一种治疗SMA的基因疗法，适用于两岁以下的小儿。Zolgensma的有效成分包含SMN1基因的功能性拷贝，有助于恢复正常的SMN蛋白。本综述调查了Zolgensma在疗效、安全性以及可获得性方面的各种问题。

结  果

研究回顾了五项准确描绘Zolgensma对两岁以下儿童的影响的研究。第一项研究评估了Zolgensma基因替代疗法在SMA 1型患儿中的治疗效果。该研究包括12名参与者，其中七名婴儿在研究结束时不需要非侵入性通气，11名患者的吞咽功能保持稳定或有所改善，11名患者实现了完全控制头部并独立坐立，两名患者能够独立行走。所有15名患者年龄都在20个月以下。在第二项脊髓性肌萎缩症单剂基因替代疗法研究中，所有15名两岁或以下的患者在治疗后存活并随时间症状改善。三个月后，在高剂量队列中患者的得分从基线迅速增加，15名患者中，11名能够独立坐下，11名可以口服进食和说话，9名能够翻身，而两名能够独立行走。在2019年的一项队列研究中，15名参与者中有8名显示出明显的症状改善。两名患者在同一年龄范围的典型发育窗口内达到了主要疗效终点，其他六名患者也在同年龄范围的发育时间内实现独立行走。第三项START研究是一项关于Zolgensma在症状性SMA患者的研究，招募15名SMA 1型患者并将他们分成两组，平均年龄分别为6.3个月及3.4个月。第一组的3名患者接受了Zolgensma的低剂量以确保药物的安全性。第二组12名患者接受了较高剂量。在随访期内结果显示第二组所有患者都不需要永久性的呼吸支持；其中11名可以在没有支持的情况下坐立5秒钟；11名的CHOP INTEND评分大于40分；9名可以在没有支持的情况下坐立30秒。第四项研究主要评估接受基因替代疗法的SMA 1型婴儿的运动功能，结果显示早期投药比晚期投药组患儿能更早地独立坐立。第五项研究由英国国家卫生与临床卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence)对使用Zolgensma治疗SMA的安全性进行了回顾，发现Zolgensma存在的副作用是肝毒性，由于引发的免疫反应可增加肝酶升高，在临床研究中观察到的最常见的不良反应（发生率≥5%）为氨基转移酶升高和呕吐。

讨  论

SMA的发病率为1/100000例活产婴儿，主要影响一岁以下的婴儿的运动能力，SMA 1型不仅会降低儿童独立坐立的能力，如果不治疗，可能在患儿八个月时导致呼吸衰竭，最终导致死亡。Zolgensma是SMA的突破性治疗方法，该综述分析了Zolgensma面临的挑战以及疗效。目前Zolgensma建议通过静脉注射应用在两岁以下和体重在一定范围以下的儿童。随后的临床试验共同的目标是扩大能够接受Zolgensma治疗的患者范围。SMART研究正在评估在体重介于18.7磅和46.3磅之间的SMA患者中静脉注射Zolgensma的安全性、耐受性和疗效。STRONG和STEER研究正在调查脊髓注射Zolgensma在SMA患者中的安全性。

在通读每项文献研究后发现Zolgensma的有益作用。Lowes和Dabbous进行的两项研究结果支持Zolgensma可可作为1型SMA更有效的治疗方法。这两项研究结论表明在生命早期（尤其是三个月以下）接受Zolgensma的患者显示出比较晚接受的患者更快地改善独立坐立和运动表现。尽管接受了药物的患者有显著的症状改善，但研究表明“早期投药”亚组在CHOP-INTEND量表上的得分高于“晚期投药”亚组，进一步探索治疗剂量时间表可以帮助提示给药的最佳时机。

Zolgensma的不良反应主要是肝毒性。Chand的研究显示，Zolgensma治疗后的一周和一个月，90%的患者的丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高，但在研究结束时不良反应均可以较前缓解，建议在接受Zolgensma的患者中预防性使用泼尼松龙，以防止在注射后肝酶显著增加。通过密切监测肝酶水平和添加预防性药物，可以在使用Zolgensma的同时预防不良反应。

关于药物成本，一项研究得出结论，Zolgensma比Nusinersen等替代药物更具成本效益。Zolgensma的单次静脉注射估计寿命成本为420万美元。相比之下，每四个月进行一次注射的Nusinersen的成本在寿命内估计为630万美元。因为Zolgensma是一次性的输注，取代了需要定期进行连续治疗的情况，因此输液部位相关感染或疼痛的风险也相应降低。

尽管这些研究显示了Zolgensma的有益效果，但对于既往存在肝损伤的患者使用仍然受到限制。进一步的研究需对具有和不具有既往肝衰竭的患者的不良反应进行研究。此外，探讨安全性和有效性以及观察药物在社会群体之间（如性别和种族）是否有差异也非常必要。

结  论

尽管Zolgensma因其高昂的费用受到诸多争议，但它是SMA的一种有效的一次性治疗方案。且比Evrysdi和Spinraza治疗更具成本效益。有大量证据表明，将Zolgensma早期用于两岁以下的儿童可以改善治疗结果。有了这种治疗选择，医生可以更有信心地早期诊断SMA，从而提高患者的生存机会和生活质量。不良事件包括局部注射反应、恶心、ALT升高和过敏反应。由于静脉给药途径的原因，Zolgensma治疗的患者范围受到年龄和体重的限制。未来测试脑脊液给药途径的临床试验可能会使Zolgensma对年龄较大和体重较重的患者更加可用。考虑到所有因素，Zolgensma是迄今为止对SMA 1型最佳的治疗之一。

参考文献：

1.Ogbonmide T, Rathore R, Rangrej SB, Hutchinson S, Lewis M, Ojilere S, Carvalho V, Kelly I. Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy (SMA): A Review of Current Challenges and Safety Considerations for Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma). Cureus. 2023 Mar 15;15(3):e36197. doi: 10.7759/cureus.36197. PMID: 37065340; PMCID: PMC10104684.