多发性硬化（MS）是一种严重、终身、进行性、致残性的中枢神经系统疾病，是导致青壮年非创伤性致残的主要原因之一。MS病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。疾病修正治疗（DMT）是MS缓解期的标准治疗，但在口服DMT药物上市之前，传统免疫制剂和小剂量激素仍是缓解期治疗的主要选择。
2021年中国MS患者生存报告[1]显示，虽然使用DMT药物进行缓解期治疗的中国患者比例大幅增加（10% vs.18%），但传统免疫抑制剂与小剂量激素依然存在着大量应用（图1）。
图1 中国MS患者缓解期治疗药物选择的变化
一、传统免疫抑制剂推荐级别低
在有关MS治疗的各大指南中，如由欧洲MS治疗和研究委员会（ECTRIMS）及欧洲神经病学学会（EAN）联合发布的《ECTRIMS/EAN多发性硬化药物治疗指南（2018）》（以下简称2018 ECTRIMS/EAN指南）、美国神经病学学会（AAN）发布的《成人MS DMT实践指南（2018）》（以下简称2018 AAN指南），以及《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）》，传统免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）均不被推荐或推荐级别较低（表1）[2-4]。
表1 传统免疫抑制剂指南不推荐或证据级别低
（一）长期应用糖皮质激素无法减少复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者的复发和残疾进展
一项随机单盲对照Ⅱ期临床试验[5]纳入120例神经功能残疾评分≤5.5分的RRMS复发期患者，全部患者应用甲泼尼松1 g/d 静脉滴注连续3～5 d后随机分为长期治疗组（维持口服泼尼松10～30 mg/d，疗程≥12个月）、中期治疗组（维持口服泼尼松10～30 mg/d，疗程6～12个月）、短期治疗组（维持口服泼尼松10～30 mg/d，疗程3～6个月）及对照组（非激素维持治疗，IVMP冲击治疗后，继以泼尼松80 mg/d口服逐渐减量，6周时停用，改用B族维生素0.5 mg/d，疗程1～2个月)，每组各30例，连续随访2～5年，中位随访时间3年。观察总复发次数、年均复发次数、年均临床扩展致残量表（EDSS）评分及年均EDSS进展分的变化，以及不良反应和并发症发生情况。
研究结果表明，长期应用糖皮质激素无法减少RRMS患者的复发和残疾进展（图2）。
图2 长期应用糖皮质激素无法减少RRMS患者的复发和残疾进展
（二）传统免疫抑制剂和小剂量激素长期使用易引发严重安全性问题
研究显示，传统免疫抑制剂和小剂量激素长期使用易引发严重安全性问题，前者可增加感染及恶性肿瘤发生风险[6-8]，后者可使精神神经功能损害以及高血压、高血糖、高血脂、失眠、库欣综合征发生风险增加[5]。
二、MS的治疗已进入DMT时代，富马酸二甲酯为高效DMT药物，一线优选
基于疾病的终身、致残、复发特性，MS的DMT越来越受重视。随着DMT理念萌发、治疗药物及手段如雨后春笋般涌现，MS的治疗已进入DMT时代。治疗方案从传统免疫抑制治疗到DMT，DMT也从肌肉注射和皮下注射针剂发展到口服药物，MS的治疗理念逐步转型，治疗手段甄于便利。
2018 ECTRIMS/EAN指南、2018AAN指南及《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）》均指出：DMT是MS缓解期的标准治疗手段。
富马酸二甲酯是一种广泛应用于MS的DMT口服药物，其疗效和安全性特征得到了十多年经验的支持，全球近60万患者接受富马酸二甲酯治疗，是全球使用患者数最多的DMT药物，已于2021年在中国获批使用，2022年纳入中国医保报销目录。富马酸二甲酯可减少MS复发，降低年化复发率（ARR）、血清神经丝轻链（NfL）水平和残疾进展，且ARR降低超60%，符合高效DMT药物的标准。接受富马酸二甲酯治疗的患者不增加机会性感染风险，不会减弱对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫苗接种的体液免疫应答，不良事件发生风险较低，对复发或缓解不良事件的对症治疗无已知的药物-药物相互作用。
最新发布的《运用改良Delphi法对富马酸二甲酯在多发性硬化治疗中的临床应用更新》就45项声明达成共识，明确指出富马酸二甲酯具有疗效和安全性的良好平衡，适合作为RRMS或孤立综合征（CIS）患者的一线治疗；在初治患者和从其他一线治疗转换的患者中，富马酸二甲酯均是一种有效且耐受性良好的治疗药物。
三、从非特异性免疫抑制剂转换至富马酸二甲酯后的疗效分析
2023年7月1日～7月4日，全球瞩目的神经领域年度盛会——第9届欧洲神经病学大会（EAN）在匈牙利首都布达佩斯召开。大会壁报展示了一项从非特异性免疫抑制剂转换至富马酸二甲酯后的疗效分析的研究[9]。此项研究为基于MSBase注册数据库中患者的回顾性单臂观察性分析，在真实世界中调查MS患者从非特异性免疫抑制剂转为富马酸二甲酯后的有效性结果。
研究评估了18～65岁的RRMS患者，他们在非特异性免疫抑制剂治疗中的EDSS评分为0～6.0，并在2014～2022年间转为富马酸二甲酯治疗。在转换之前和富马酸二甲酯治疗期间，评估ARR、无复发比例、首次复发时间、6个月确认的残疾进展（CDP）和确认的残疾改善（CDI）等指标。其中非特异性免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢菌素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、米托蒽醌和霉酚酸酯。
1.在过去12个月，非特异性免疫抑制剂的ARR为0.17，富马酸二甲酯的ARR为0.12。对于从硫唑嘌呤转换为富马酸二甲酯的患者，在过去12个月，硫唑嘌呤的ARR为0.14，富马酸二甲酯的ARR为0.12。见图3。
图3 NSIS转换至DMF前后的ARR
注：ARR=年化复发率；NSIS=非特异性免疫抑制剂；DMF=富马酸二甲酯；AZA=硫唑嘌呤
2.在过去12个月，非特异性免疫抑制剂无复发比例为86.8%，富马酸二甲酯治疗12和24个月无复发比例分别为89%和100%。对于从硫唑嘌呤转换到富马酸二甲酯的患者，在过去12个月无复发比例为86.8%，富马酸二甲酯治疗12和24个月无复发比例分别为90%和100%。
3.富马酸二甲酯的首次复发率时间为9.01/100人年（图4）。
图4 首次复发时间
注：DMF=富马酸二甲酯
4.6个月的CDP率为2.57/100人年（图5）。
图5 确认的6个月残疾进展
注：DMF=富马酸二甲酯
5.6个月的CDI率为5.27/100人年。
本研究数据代表了从非特异性免疫抑制剂转换至富马酸二甲酯治疗有效性的首次分析。数据表明，从非特异性免疫抑制剂转换后，富马酸二甲酯的治疗效果良好，在非特异性免疫抑制剂使用普遍的国家，这些结果对于MS患者的治疗可能很重要。
小结
目前，在中国患者中，传统免疫抑制剂与小剂量激素依然存在着大量应用，但其被指南推荐级别低，长期使用易引发严重安全性问题。DMT是指南推荐的MS缓解期的标准治疗手段，富马酸二甲酯为高效DMT药物，具有疗效和安全性的良好平衡，适合作为RRMS或CIS患者的一线治疗药物。
参考文献：
[1]中国多发性硬化患者生存报告(2021).
[2]Montalban X ,et,al. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120.
[3]Rae-Grant A ,et,al. Neurology. 2018 Apr 24;90(17):777-788.
[4]中国免疫学会神经免疫分会，等.中国神经免疫学和神经病学杂志.
