泛发性脓疱型银屑病（generalized pustular psoriasis，GPP）是一种罕见的自身炎症性皮肤病，常伴有全身表现，严重时可危及生命[1]。因此尽早且充分的诊断和精准的治疗必不可少。但由于GPP整体患病率低，规范化诊疗仍面临挑战。
2023年9月20日，国家卫生健康委等六部门联合公布了《第二批罕见病目录》，GPP位列其中。最近，北京病痛挑战公益基金会和南开大学卫生经济与医疗保障研究中心联合发布《泛发性脓疱型银屑病（GPP）多层次保障研究报告》，是国内首份针对GPP群体医疗负担与保障进行调查研究的报告，呈现了这一群体的诊疗与保障需求，并提出了多项建议。
针对这一最新加入罕见病目录的疾病，临床认知仍有待提升，本期医学界罕见病频道有幸邀请到本报告的医学顾问北京大学第三医院皮肤科主任医师张春雷教授，分享GPP的最新诊疗进展，让我们共同了解~
01 GPP由于整体患病率低、临床认知不足，容易遭遇误诊、漏诊，在临床工作中，您认为实现本病的早发现、早诊断，尤其是与其他银屑病的鉴别诊断，有哪些关键要点？
银屑病俗称牛皮癣，而GPP是脓疱型银屑病的一种亚型，较为罕见。基于城镇医保数据库进行的流行病学研究显示，GPP的粗患病率为1.40/10万人·年。它的临床症状通常较为危重，主要表现为红斑基础上出现针尖至小米粒大小的脓疱，可以相互融合，形成较大的脓疱甚至大面积的脓湖。张春雷教授强调，与寻常型银屑病不同，GPP虽然发病率低，但危害严重，发作后如不及时治疗，可能危及生命。
GPP患者往往伴有不同程度的全身症状，如食欲不振、恶心、高热、关节疼痛和肿胀、白细胞增多、血沉加快等。严重者还可能引起肝肾等器官功能损害，继发严重感染、电解质紊乱、器官功能衰竭等，危及生命。约半数患者病情发作时需要住院治疗。
由于GPP的罕见性和异质性，该病难以诊断。临床中GPP主要依据临床表现、病程及必要时的辅助检查明确诊断：
广泛分布的无菌性脓疱是GPP最为直观的诊断依据； 疾病发作期间常伴高热等全身症状，或起病较急、病情相对严重等特征，是GPP有别于寻常型银屑病的关键线索； 当GPP合并寻常型银屑病时，临床诊断需仔细辨别除斑块状皮损以外的其他特征，以防漏诊。
其次，疾病临床病程的特点也是诊断的重要参考依据。多个指南或共识均指出：复发至少1次或病程持续大于3个月时，方可明确诊断为GPP。当疾病的临床特点和病程等不完全符合GPP诊断标准时，我们还可以合理使用辅助检查手段来帮助临床诊断。
张春雷教授指出，基于皮肤活检的组织病理学检查对GPP的诊断具有重要意义。在组织学上，GPP具有显著的中性粒细胞浸润病理学特征，可在棘层上表现为Kogoj海绵状脓疱。而寻常型银屑病中，仅见少量中性粒细胞浸润于角质层，形成Munro微脓肿。
最后，为了更好地精确诊断，还可进行基因检测。目前研究发现了多个与GPP发病相关的易感基因，包括IL-36RN、CARD14和AP1S3。其中，IL-36RN基因是GPP中最为常见的致病基因，与寻常型银屑病显著不同。
总的来说，GPP虽患病率低，但危害严重，早期诊断至关重要。基于临床表现、病程特点、组织病理学检查或基因检测等进行多维度综合检测，以提高其诊断水平。
02
目前国内尚缺乏GPP的专门管理指南，根据您的经验，在GPP的常规治疗与用药上要注意哪些重点？
GPP传统的治疗手段以缓解症状为主，比如甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤，但由于这一类药免疫抑制太广泛，仅长期单独使用某一类药物可能会有部分患者无法耐受。
张春雷教授建议，由于GPP往往带来不同程度的全身症状，应首选系统治疗。
在系统治疗中，阿维A、甲氨蝶呤、环孢素和TNF-α抑制剂为成人GPP的一线治疗药物。患者一般能良好耐受阿维A，可长期使用，急性病情控制后逐渐减量或小剂量维持治疗。对严重急性患者，可选用TNF-α抑制剂或环孢素作为初始治疗，控制病情后即可改用阿维A或甲氨蝶呤维持。
目前GPP的治疗仍以传统药物为主，然而传统药物难以快速控制GPP患者的疾病发作，也较难做好长期管理。因此，当前GPP患者的治疗需求仍未被满足。
03
近年来，GPP在治疗上有哪些新的突破性进展？
随着GPP疾病分子机制的进一步阐明，其治疗方案有了新的突破，临床中患者的需求有望得到更好地满足。
近些年来的研究发现，IL-36信号通路是GPP发病的核心机制，为GPP的精准治疗提供了重要位点。靶向IL-36信号通路中关键信号分子、阻断异常炎症反应的激活的治疗方案因此具有巨大的应用潜力。
在此研究背景下，IL-36受体拮抗剂佩索利单抗应运而生，成为全球首个获得FDA批准用于治疗GPP发作的特异性疗法，并已经在中国获批上市[1]。
值得注意的是，中国GPP生物制剂的临床应用时间尚短，其长期疗效及安全性仍需进一步观察。生物制剂治疗前要对患者的健康状况进行充分评估，重点关注有无感染、恶性肿瘤等疾病，还要注意特殊人群中生物制剂的应用。
但整体而言，靶向GPP关键发病机制的创新生物制剂为GPP患者带来了更多选择，有望满足GPP治疗当前未被满足的需求。
04
围绕GPP患者的诊疗、生存现状，您和团队有哪些最新的研究方向与关注重点？
近年来，我国积极探索GPP的“中国式解法”，努力破解GPP防治难题，给无数GPP患者带来了生命的希望。国家最新公布的《第二批罕见病目录》将GPP纳入其中，足以看出对这一疾病诊疗的高度重视。
GPP发病率虽不高，但作为一种严重时可危及生命的皮肤疾病，在全球范围内仍是难以破局。基于纳入全球18个国家和地区的123名青少年或成人GPP患者的Effisayil-2研究[2]，佩索利单抗体现了在48周治疗期内预防GPP发作的显著疗效，有助于实现GPP长期管理的治疗目标。
张春雷教授团队也针对新药正在进行深入的临床研究，求证佩索利单抗在临床应用的长期疗效及安全性，并探索是否有其他疗效更佳且具安全性的药物。
同时张春雷教授指出，GPP群体的困境既是一个医学问题，更是一个社会问题。在我国，10万人中约有1~2人罹患GPP。他们不仅经历着常人无法理解的痛苦，更因病承受着非常沉重的经济负担。若能够将GPP治疗药物纳入医保，使患者自付费用的价位更适合中国国情，可有效减轻疾病给GPP家庭的负担，让GPP患者以更健康的状态回归社会，发挥更大的个人价值。
总的来说，让GPP患者得到最大受益，是张春雷教授团队的初心，也是进行研究的动力、方向与最终目标。
05 此次发布的《GPP多层次保障研究报告》，对国内患者的生存和用药保障情况进行了关注和分析，您如何看待这份研究报告的价值？对目前我国GPP患者在诊疗上存在的挑战，您有哪些建议？
张春雷教授表示，《GPP多层次保障研究报告》意义重大。该报告全面调研了国内GPP患者的诊疗痛点与经济负担，指出2022年患者直接医疗总花费的平均值为26158元，平均有16463元为自费支出，占比63%；尽管所有受访患者都参加了某种形式的基本医保，仍有26%的受访者在2022年的医疗支出未能享受到医保报销，11.8%的受访者2022年直接医疗支出大于家庭年度总收入。
报告呈现的患者诊疗负担，与张春雷教授在临床中与患者接触中的感受是一致的。他同时谈到，由于我国人口基数较大，GPP患者总量并不少；但大多数临床医师对GPP认识不足，医疗资源及诊断技术有限，导致很多GPP患者遭遇了误诊、漏诊，来诊疗时已经忍受过不恰当的治疗、欠完善的医疗护理所带来的痛苦，为后续治疗增加了更多挑战。
实际上，GPP以控制症状发作为目标，可以实现较好的疾病管理，但患者通常需终身治疗，保证病情平稳。现在有更多治疗方案诞生，但新治疗方案的高昂费用，也给本就面临经济负担的患者家庭带来更大压力，甚至可能因病返贫，严重影响家庭生活质量。
基于此，《GPP多层次保障研究报告》提出了打通药品管理体系政策壁垒、以“医保+商保”为主体创新筹资和支付手段、动员更多社会力量参与等建议。张春雷教授表示，如何通过多层次保障减轻患者的治疗负担，需要多管齐下、多元并举：
首先，GPP群体应得到政府和社会更进一步的重视，医疗、医保、企业、公益机构等要加强合作，以帮助患者走出困境； 其次，从专业角度，要提高临床医师对GPP的认知，提升早发现、早诊断水平，最大程度减少GPP患者的痛苦和医疗负担； 最后，GPP新药不断涌现，亟需国内相关团队的进一步研究，以保证患者的疗效与安全。同时，大多患者经济条件不佳，期待新药能纳入国家医保体系，使患者承担得起，才足以惠及患者。
张春雷教授也对这份报告的诞生过程给予了肯定，指出药学、药物经济学等领域的老师共同参与编写，让临床、公益与政策研究领域的力量协同合作，能够将临床一线的声音反馈到政策制定者和社会各界，有助于推进GPP的防治与保障水平。
目前GPP已实现有药可治，整体提升GPP的诊断和疾病评估能力也成为刻不容缓的目标。
国内团队对于GPP新药的探索从未止步，政府及医药管理部门也在持续关注广大罕见病患者，让我们静候未来“佳音”！
