罕见病诊疗仍难免可望不可及的困境 

转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）是由编码转甲状腺素蛋白的TTR基因致病变异导致的一种以周围神经损害为主，呈常染色体显性遗传的多系统疾病。ATTR-PN的诊断仍是临床的一个难点，需要临床、病理和遗传学证据，三者是提高ATTR-PN诊断效率的关键。不仅需要医生具有专门的知识，也需要标准化的病理实验室以及向这些医院转诊患者的渠道，以获得TTR基因检测的高效率。

华山医院神经内科团队开展过一项回顾性研究，预估中国患者达10-20万例，但目前全国各大中心能接触或记录到的病例总计只有几百名。这样大的差距，主要归因于难诊断。这种疾病的实质是多系统受累，但初步的临床表现太不典型，患者感受到麻痛和没有力气，很多病人早期会有腹泻或者便秘交替症状，或者下肢痛；这些症状就像感冒症状一样容易令人忽视，与很多常见病的病症雷同。从患者层面，面对这样的不适，不可能大动干戈地投入医疗费用去详细查体；而且即使患者重视到医院就诊，在没有特别病情进展的情况或特别契机时，医生也无法建议患者做深度检查。这是全世界医生都会面临的难题，罕见病往往隐藏的很深。

需要与ATTR-PN行鉴别诊断的疾病很多，最容易误诊的是慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)。对于怀疑CIDP的患者，使用激素或丙球治疗无反应，可考虑到ATTR-PN；但此点在国内不具有落实性，因为丙球价格特别贵，很难从这个思路上进入ATTR-PN的诊断流程。通过一般检查和正确解读电生理检查结果可以初步鉴别，进一步采取组织病理学检查和基因分析是诊断ATTR-PN的关键。

 罕见病的终极疗法或要看基因治疗 

如果临床诊断的那些理想模式不能实现，就需要尽可能收集一些临床线索，包括患者有无周围神经病的表现，就要问到是否有便秘或腹泻、手麻，家中父母或兄弟姐妹有无手麻的经历。从研究上，我们也怀疑年龄较大的轴索性周围神经病患者可能更有必要进行TTR基因的筛查；但随着轴索性周围神经病在临床上可治，就又失去了这个切入机会。ATTR-PN的漏诊或误诊，致使患者预后比较差，因为它本身是致死性的，早发现早治疗是争取较佳预后的关键。

ATTR-PN诊断后，应对患者周围神经病的严重程度进行分期和分级，同时需要评价患者多系统受累的范围和程度，依此实施多学科管理，涉及神经内科、心血管内科、眼科、消化内科、肾脏内科、外科、康复科和营养科。大部分患者在诊断明确后可以居家在专科大夫的指导下进行治疗。针对ATTR-PN的药物主要包括转甲状腺素蛋白稳定剂和基因沉默药物。从全球用药来看，转甲状腺素蛋白稳定剂包括氯苯唑酸和二氟尼柳，但目前只有氯苯唑酸获得国家药品监督管理局批准用于ATTR-PN的治疗。二氟尼柳是一种非甾体抗炎药，在国内只批准用于关节炎及疼痛的治疗。所以当务之急还是要有更先进的药物可用。2021年，北京医学会罕见病分会发布了《转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病的诊治共识》，对我国当前诊疗现状都有叙述到。ATTR-PN是一种可以治疗的罕见病，并且中国人群中的患者基数比较大，需求大，所以非常值得在这个病种上投入更多关注。

国际上对ATTR的疗法研究已进入基因治疗时代，2021年《新英格兰杂志》发布了对该病基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送载体，将靶向TTR基因的CRISPR/Cas9组合递送到肝脏，从而可以肝脏特异性敲除TTR基因，降低TTR蛋白的表达。2022年6月，研究团队公布1期临床试验中期数据，显示次给药后患者血清中TTR蛋白水平的下降幅度在长达12个月时间里能够稳定持续。基因治疗提供一种根本性治愈的方法，尽管目前还没有进入临床，但这个疗法趋势很明显，在某些罕见病中已有实现。现代医学发展速度还是相当惊人的，相信ATTR疾病未来也可实现更好的治疗，诸如基因疗法，甚至加速组织中淀粉样蛋白的吞噬或清除。